НЕЙРОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МИГРЕНИ С АУРОЙ И ООО (PFOCUS)

Исследование PFOCUS представляет собой проспективное наблюдательное исследование случай-контроль, предназначенное для изучения биологических, сосудистых и генетических факторов, связанных с сочетанием мигрени с аурой (МА) и открытого овального окна (ООО). Эпидемиологические данные указывают на то, что у лиц с МА повышен риск ишемического инсульта даже при отсутствии традиционных сосудистых факторов риска. Параллельно, у пациентов с МА постоянно регистрируется более высокая распространенность ООО, что предполагает потенциальную роль ООО как модификатора цереброваскулярного риска. Механизмы, лежащие в основе этой ассоциации, до конца не изучены и могут включать факторы, выходящие за рамки парадоксальной эмболии, такие как сосудистая дисфункция, измененная церебральная гемодинамика, активация тромбоцитов и генетическая предрасположенность.

Основная цель исследования — сравнить распределение вариантов гена NOTCH3 и однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) между пациентами с МА и ООО (ООО+) и пациентами с МА без ООО (ООО-). Ген NOTCH3 кодирует рецептор, участвующий в дифференцировке гладкомышечных клеток сосудов и целостности мелких сосудов, и известно, что его патогенные варианты вызывают церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL). Варианты этого гена также ассоциированы с фенотипами мигрени и изменениями функции церебральных мелких сосудов. Учитывая роль сигнальных путей Notch в кардиальной септации и закрытии фетального овального окна, генетические вариации в этом пути могут способствовать как восприимчивости к МА, так и персистенции ООО.

Вторичные цели включают: (1) оценку вариантов и SNP в дополнительных генах, вовлеченных в сигнализацию Notch, развитие сердца, регуляцию сосудов и наследственность ООО; (2) оценку взаимосвязи между генетическими вариантами и степенью право-левого шунтирования; (3) сравнение церебральных микроэмболических сигналов между участниками ООО+ и ООО- с использованием автоматической транскраниальной допплерографии; (4) оценку цереброваскулярной реактивности (ЦВР) и динамической церебральной ауторегуляции (дЦА) с использованием стандартизированных нейросонологических протоколов; и (5) сравнение профилей функции тромбоцитов между группами.

Каждый участник проходит однократное визитное исследование. Сбор данных включает структурированную клиническую и демографическую оценку, детальную характеристику фенотипа мигрени (включая характеристики ауры, частоту приступов и сочетание с мигренью без ауры), а также обзор доступных результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга при их наличии. Нейросонологическая оценка включает непрерывный транскраниальный допплеровский мониторинг для выявления микроэмболических сигналов, оценку ЦВР и церебральной ауторегуляции с использованием проб с задержкой дыхания и гипервентиляции с анализом передаточной функции, а также контраст-усиленное выявление право-левого шунтирования с использованием взболтанного физиологического раствора. Забираются образцы периферической крови для генетического анализа и тестирования функции тромбоцитов. Проводится полное экзомное секвенирование с последующим анализом, сфокусированным на предопределенной панели генов, включая, но не ограничиваясь, NOTCH3, NOTCH1, JAG1 и HTRA1. Исследования агрегации тромбоцитов проводятся с использованием стандартизированных лабораторных методов.

Планируемый размер выборки составляет 240 участников, равномерно распределенных между группами ООО+ и ООО-. Этот размер выборки основан на ожидаемой распространенности SNP гена NOTCH3 и предполагаемых различиях между группами. Статистический анализ включает сравнение частот аллелей и генотипов, оценку равновесия Харди-Вайнберга, анализ неравновесия по сцеплению и многомерные сравнения нейросонологических параметров и параметров функции тромбоцитов.

Интегрируя генетические, нейросонологические и гематологические данные, исследование PFOCUS направлено на характеристику потенциальных биологических различий между пациентами с МА с ООО и без него и на внесение вклада в лучшее понимание сосудистой уязвимости, связанной с мигренью.