Alustava kliininen tutkimus syklofosfamidin ja sirolimuksen yhdistämisen VIC-1911:n kanssa estämään siirre-vastustajatautia lasten haploidenttisen kantasolusiirron jälkeen (GVHD)

Ottamiskriteerit:

• Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

  1. 8–18-vuotiaat lapset sukupuolesta riippumatta;
  2. Ennen tutkimuksen alkua koehenkilöiden ja heidän laillisten huoltajiensa on allekirjoitettava kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake;

  3. Potilaat, joille on diagnosoitu seuraavat veritaudit ja jotka päättävät aloittaa haplo-HSCT-hoidon:

     1. Potilaat, joille on diagnosoitu akuutti myelooidinen leukemia tai korkean riskin akuutti lymfaattinen leukemia ja jotka ovat saavuttaneet täydellisen remission (CR) induktiohoidolla;;
     2. Potilaat, joille on diagnosoitu myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) ja joiden International Prognostic Scoring System (IPSS, katso liite 1a) -pistemäärä on keskiriskiluokka 2 tai korkea riski, tai joilla on vakava verisolujen väheneminen IPSS:n matalan riskin ryhmässä, ja jotka ovat käyneet läpi tehotonta hoitoa tai joilla on huono ennuste geneettisten poikkeavuuksien vuoksi (kuten -7,3q26-uudelleenjärjestely, TP53-geenin mutaatio, monimutkainen karyotyyppi, monomerinen karyotyyppi);
  4. On olemassa perifeerisen veren kantasolun luovuttajia, jotka ovat 5/10 HLA-haploidenttisiä;
  5. Karnofsky (KPS) -pistemäärä (katso liite 2) ≥ 80 pistettä;

  6. Omaa riittävät elinten toiminnot, mukaan lukien:

     1. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinin clearance (käyttäen Cockcroft Gault -kaavaa, katso liite 3) ≥ 50 ml/min;
     2. Aspartaatti-aminotransferaasi (AST) ja alaniini-aminotransferaasi (ALT) molemmat ≤ 2 × ULN, ja kokonaisbilirubiini < 1,5 × ULN (Gilbertin oireyhtymää sairastaville koehenkilöille sisällyttäminen määritetään tutkijoiden ja lääketieteellisten tarkkailijoiden toimesta);
     3. Ferritiini < 2000 ng/ml;
     4. Riittävä keuhkotoiminta, määriteltynä FEV1, FVC, DLCO ≥ 50 % odotetuista arvoista; Keuhkotoimintatestit: FEV1, FVC, DLCO ≥ 50 % odotetuista arvoista;
     5. Riittävä sydämen toiminta, määriteltynä vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) olevan ≥ 45 % arvioituina ekokardiografialla tai multiple uptake gated acquisition (MUGA) -skannauksilla;

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tästä tutkimuksesta:

  1. Hematopoieettisen kantasolusiirron komorbiditeetti-indeksi (HCT-CI) > 4 (Sorror-kriteerit, katso liite 5);
  2. Suunnitelma aloittaa siirron jälkeinen ylläpitohoito 75 päivän kuluessa siirrosta;
  3. Ne, jotka ovat allergisia syklofosfamidille, VIC-1911-tableteille, sirolimukselle ja sirolimuksen johdannaisille tai minkä tahansa edellä mainittujen lääkkeiden täyteaineosalle;
  4. Ne, jotka eivät pysty tai halua lopettaa muita immunosupressiivisia hoitoja ennen tutkimuksen alkua;
  5. Silmäsairauksien historia, potilaat, joilla on keskus- tai haaraverkkokalvon valtimo- tai laskimotukos, johon liittyy merkittävää näön heikkenemistä, tai muut silmälääkäreiden määrittelemät verkkokalvosairaudet, jotka johtavat näön heikkenemiseen;

  6. Oma vakava sydän- ja verisuonisairauksien historia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

     1. Hypertensio, jota ei voida hallita standardikliinisen hoidon jälkeen (systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg yli 4 viikon ajan);
     2. Vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, kuten kliinisen intervention vaativa kammiorytmi, II–III-asteinen atrioventrikulaarinen blokki jne.; Yhdysvaltain New York Heart Association (NYHA) -standardien mukaan (katso liite 6) III–IV-luokan sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat;
     3. Ensimmäisen annoksen antamista edeltävän 6 kuukauden aikana on esiintynyt mikä tahansa seuraavista: sydäninfarkti, vakava/epävakava angina pectoris, jatkuva rytmihäiriö CTCAE v5.0 ≥ 2, minkä tahansa asteen eteisvärinä, sepelvaltimo-/äärevaltimon ohitusleikkaus, oireileva kongestio sydämen vajaatoiminta CTCAE v5.0 ≥ 2, aivoverenkiertohäiriö (huom: potilaita, joilla on lakunaarinen aivoinfarkti, voidaan harkita sisällytettäviksi);
     4. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-välin pidentymisen tai rytmihäiriön riskiä, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai minkä tahansa tunnetun samanaikaisen lääkityksen käyttö, joka voi pidentää QT-väliä (katso liite 7), lukuun ottamatta infektioiden ehkäisyyn tai hoitoon käytettäviä antibiootteja;
  7. Ne, jotka ovat käyneet läpi merkittäviä kirurgisia toimenpiteitä 28 päivän kuluessa ennen annoksen antamista, tai ne, joille odotetaan suurta leikkausta kokeen aikana;
  8. Seulonnassa esiintyy kliinisesti merkittäviä ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia, jotka voivat vaikuttaa lääkkeiden nauttimiseen, kuljetukseen tai imeytymiseen (kuten nielemisvaikeudet, hallitsematon pahoinvointi ja oksentelu, aktiivinen mahahaava, haavainen paksusuolen tulehdus, Crohnin tauti, krooninen ripuli, suolistotukos jne.);
  9. Ovat saaneet kliinisissä kokeissa käytettyä lääkettä tai osallistuvat parhaillaan kyseistä lääkettä sisältäviin kliinisiin kokeisiin 28 päivän kuluessa ennen annoksen antamista tai lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi);
  10. Ihmiset, joilla on vaikeuksia laskimoverinäytteen otossa;
  11. Yksilöt, joilla on hepatiitti B:n pintaa vasta-aine (HBsAg) ja/tai ydin vasta-aineet positiivisia ja hepatiitti B-viruksen deoksiribonukleiinihappo (HBV DNA) positiivinen, hepatiitti C-viruksen (HCV) vasta-aineet positiivisia ja hepatiitti C-viruksen ribonukleotidi (HCV RNA) -testaus positiivinen, Treponema pallidum -vastaan positiivinen ja ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aineet (HIV Ab) positiivisia seulonnan aikana;
  12. Koehenkilöt, jotka ovat käyttäneet sopivia antibiootteja tai muita hoitoja, mutta joilla on edelleen hallitsematon systemaattinen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio;
  13. Ovat käyneet läpi suuren elimen leikkauksen (pois lukien imupistosbiopsia) tai vakavan vamman 4 viikon kuluessa ennen ensimmäisen annoksen antamista, tai vaativat suunniteltua leikkausta kokeen aikana;
  14. Tutkijat uskovat, että potilas ei sovellu osallistumaan tähän tutkimukseen (esim. ei täytä potilaalle edullisinta hoitomuotoa, potilaan noudattavuus jne.).