Une étude clinique préliminaire sur l'efficacité du cyclophosphamide et du sirolimus combinés avec le VIC-1911 dans la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte après une greffe de cellules souches haplo-identiques chez l'enfant (GVHD)

Critères d'inclusion :

• Les participants doivent répondre à tous les critères suivants pour participer à cette étude :

  1. Enfants âgés de 8 à 18 ans, quel que soit le sexe ;
  2. Avant le début de l'étude, les sujets et leurs tuteurs légaux doivent signer un formulaire de consentement éclairé écrit ;

  3. Patients diagnostiqués avec les maladies sanguines suivantes et décidant de subir une greffe haplo-HSCT :

     1. Patients diagnostiqués avec une leucémie aiguë myéloïde ou une leucémie aiguë lymphoblastique à haut risque ayant obtenu une rémission complète (RC) par thérapie d'induction ;
     2. Patients diagnostiqués avec un syndrome myélodysplasique (SMD) et avec un score du système de pronostic international (IPSS, voir Annexe 1a) de risque moyen 2 ou élevé, ou avec une réduction sévère des cellules sanguines dans le groupe à faible risque IPSS, ayant subi un traitement inefficace ou ayant un pronostic défavorable en raison d'anomalies génétiques (telles que -7, réarrangement 3q26, mutation du gène TP53, caryotype complexe, caryotype monomérique) ;
  4. Il existe des donneurs de cellules souches sanguines périphériques qui sont 5/10 HLA haplo-identiques ;
  5. Score de Karnofsky (KPS) (voir Annexe 2) ≥ 80 points ;

  6. Posséder des fonctions organiques suffisantes, y compris :

     1. Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou taux de clairance de la créatinine calculé (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault, voir Annexe 3) ≥ 50 ml/min ;
     2. L'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) sont toutes deux ≤ 2 × LSN, et la bilirubine totale est < 1,5 × LSN (pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, l'inclusion doit être déterminée par les chercheurs et les moniteurs médicaux) ;
     3. Ferritine < 2000 ng/ml ;
     4. Fonction pulmonaire adéquate, définie comme VEMS, CVF, DLCO ≥ 50 % des valeurs attendues ; Test de fonction pulmonaire : VEMS, CVF, DLCO ≥ 50 % des valeurs attendues ;
     5. Fonction cardiaque adéquate, définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % évaluée par échocardiographie ou scintigraphie multi-prises synchronisées (MUGA) ;

Critères d'exclusion :

• Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de cette étude :

  1. Indice de comorbidité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (HCT-CI) > 4 (critères de Sorror, voir Annexe 5) ;
  2. Planifier de commencer un traitement d'entretien post-greffe dans les 75 jours suivant la transplantation ;
  3. Ceux qui sont allergiques au cyclophosphamide, aux comprimés VIC-1911, au sirolimus et aux dérivés du sirolimus, ou à tout composant excipient des médicaments ci-dessus ;
  4. Ceux qui sont incapables ou refusent d'interrompre d'autres traitements immunosuppresseurs avant le début de l'étude ;
  5. Antécédents de maladies oculaires, patients avec une occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne centrale ou de branche, accompagnée d'une déficience visuelle significative, ou d'autres maladies rétiniennes déterminées par les ophtalmologistes entraînant une déficience visuelle ;

  6. Avoir des antécédents graves de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, y compris mais sans s'y limiter :

     1. Hypertension ne pouvant être contrôlée après un traitement clinique standard (pression artérielle systolique > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg pendant plus de 4 semaines) ;
     2. Anomalies sévères du rythme ou de la conduction cardiaque, telles que l'arythmie ventriculaire nécessitant une intervention clinique, un bloc auriculo-ventriculaire de degré II-III, etc. ; Selon les normes de l'Association du cœur de New York (NYHA) aux États-Unis (voir Annexe 6), patients avec une insuffisance cardiaque de grade III-IV ;
     3. Dans les 6 mois précédant la première administration, l'une des conditions suivantes est survenue : infarctus du myocarde, angine sévère/instable, arythmie persistante avec CTCAE v5.0 ≥ 2, fibrillation auriculaire de tout grade, chirurgie de pontage coronarien/artériel périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique avec CTCAE v5.0 ≥ 2, accident vasculaire cérébral (note : les patients avec un infarctus cérébral lacunaire peuvent être considérés pour inclusion) ;
     4. Tout facteur augmentant le risque de prolongation de l'intervalle QTc ou d'arythmie, tel qu'une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, un syndrome du QT long congénital, ou l'utilisation de tout médicament concomitant connu pouvant prolonger l'intervalle QT (voir Annexe 7), à l'exception des antibiotiques utilisés pour la prévention ou le traitement des infections ;
  7. Ceux qui ont subi des interventions chirurgicales majeures dans les 28 jours précédant l'administration, ou ceux qui devraient subir une chirurgie majeure pendant la période d'essai ;
  8. Lors du dépistage, il existe des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'ingestion, le transport ou l'absorption des médicaments (telles que des difficultés à avaler, des nausées et vomissements incontrôlables, des ulcères gastriques actifs, une colite ulcéreuse, la maladie de Crohn, une diarrhée chronique, une obstruction intestinale, etc.) ;
  9. Avoir reçu le médicament utilisé dans les essais cliniques ou participer actuellement à des essais cliniques impliquant le médicament dans les 28 jours avant l'administration ou dans les 5 demi-vies du médicament (selon la durée la plus longue) ;
  10. Personnes ayant des difficultés avec le prélèvement sanguin veineux ;
  11. Individus positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et/ou les anticorps de base et positifs pour l'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (ADN du VHB), positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et positifs pour le test de ribonucléotide du virus de l'hépatite C (ARN du VHC), positifs pour les anticorps de Treponema pallidum, et positifs pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (Ac VIH) pendant le dépistage ;
  12. Sujets ayant utilisé des antibiotiques appropriés ou d'autres traitements mais présentant toujours des infections fongiques, bactériennes, virales ou autres non contrôlées ;
  13. Avoir subi une chirurgie d'organe majeur (à l'exclusion de la biopsie par aspiration) ou un traumatisme sévère dans les 4 semaines précédant la première administration, ou nécessiter une chirurgie élective pendant la période d'essai ;
  14. Les chercheurs estiment que le patient n'est pas apte à participer à cette étude (par exemple, ne répondant pas au traitement le plus bénéfique pour le patient, conformité du patient, etc.).