Předběžná klinická studie o účinnosti kombinace cyklofosfamidu a sirolimu s VIC-1911 v prevenci nemoci štěpu proti hostiteli po haploidenční transplantaci kmenových buněk u dětí (GVHD)

Kriteria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria, aby se mohli této studie zúčastnit:

  1. Děti ve věku 8–18 let bez ohledu na pohlaví;
  2. Před zahájením studie musí subjekty a jejich zákonní zástupci podepsat písemný informovaný souhlas;

  3. Pacienti s diagnostikovaným následujícím onemocněním krve a rozhodnutí podstoupit haploidentickou transplantaci kmenových buněk hematopoetického systému (haplo HSCT):

     1. Pacienti s diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií nebo akutní lymfoblastickou leukémií s vysokým rizikem, kteří dosáhli úplné remise (CR) pomocí indukční terapie;;
     2. Pacienti s diagnostikovaným myelodysplastickým syndromem (MDS) a skórem středního rizika 2 nebo vysokého rizika podle Mezinárodního prognostického bodovacího systému (IPSS, viz Příloha 1a), nebo s těžkou redukcí krevních buněk v nízkorizikové skupině IPSS, kteří podstoupili neúčinnou léčbu nebo mají špatnou prognózu kvůli genetickým abnormalitám (např. -7, přestavba 3q26, mutace genu TP53, komplexní karyotyp, monomerní karyotyp);
  4. Jsou k dispozici dárci kmenových buněk periferní krve, kteří jsou 5/10 HLA haploidentičtí;
  5. Skóre Karnofského (KPS) (viz Příloha 2) ≥ 80 bodů;

  6. Mít dostatečné funkce orgánů, včetně:

     1. Hladina kreatininu v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu (pomocí vzorce Cockcroft-Gault, viz Příloha 3) ≥ 50 ml/min;
     2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) jsou obě ≤ 2 × ULN a celkový bilirubin je < 1,5 × ULN (u subjektů s Gilbertovým syndromem by mělo být zařazení určeno výzkumníky a lékařskými monitory);
     3. Feritin < 2000 ng/ml;
     4. Dostatečná plicní funkce definovaná jako FEV1, FVC, DLCO ≥ 50 % očekávaných hodnot; Plicní funkční test: FEV1, FVC, DLCO ≥ 50 % očekávaných hodnot;
     5. Dostatečná srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % hodnocená pomocí echokardiografie nebo skenování s mnohonásobným vychytáváním a gatingem (MUGA);

Kriteria pro vyloučení:

• Subjekty, které splňují jakékoli z následujících kritérií, budou z této studie vyloučeny:

  1. Index komorbidity transplantace kmenových buněk hematopoetického systému (HCT-CI) > 4 (kritéria Sorror, viz Příloha 5);
  2. Plán zahájit udržovací léčbu po transplantaci do 75 dnů po transplantaci;
  3. Ti, kteří jsou alergičtí na cyklofosfamid, tablety VIC-1911, sirolimus a deriváty sirolimu, nebo na jakoukoli pomocnou složku výše uvedených léků;
  4. Ti, kteří nejsou schopni nebo nechtějí přerušit jinou imunosupresivní léčbu před zahájením studie;
  5. Historie očních onemocnění, pacienti s okluzí centrální nebo větvové arterie nebo žíly sítnice, doprovázené významným zhoršením zraku, nebo jiná onemocnění sítnice určená oftalmology vedoucí k zhoršení zraku;

  6. Mít závažnou anamnézu kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění, včetně, ale nejen:

     1. Hypertenze, která nelze kontrolovat po standardní klinické léčbě (systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg po dobu delší než 4 týdny);
     2. Závažné srdeční rytmické nebo vodivé abnormality, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinický zásah, atrioventrikulární blok II.–III. stupně atd.; Podle standardů Newyorské srdeční asociace (NYHA) v USA (viz Příloha 6) pacienti se srdečním selháním III.–IV. stupně;
     3. V průběhu 6 měsíců před prvním podáním došlo k některé z následujících podmínek: infarkt myokardu, těžká/neklidná angina pectoris, perzistentní arytmie s CTCAE v5.0 ≥ 2, fibrilace síní jakéhokoli stupně, koronární/periferní arteriální bypass, symptomatické kongestivní srdeční selhání s CTCAE v5.0 ≥ 2, cerebrovaskulární příhoda (poznámka: pacienti s lakunárním mozkovým infarktem mohou být zváženi pro zařazení);
     4. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení intervalu QTc nebo arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT, nebo užívání jakéhokoli známého současného léku, který může prodloužit interval QT (viz Příloha 7), kromě antibiotik používaných k prevenci nebo léčbě infekcí;
  7. Ti, kteří podstoupili větší chirurgické zákroky do 28 dnů před podáním, nebo ti, u kterých se očekává větší chirurgický zákrok během zkušebního období;
  8. Během screeningu jsou klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit příjem, transport nebo absorpci léků (jako jsou potíže s polykáním, nekontrolovatelná nevolnost a zvracení, aktivní žaludeční vředy, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, chronický průjem, střevní obstrukce atd.);
  9. Obdrželi lék používaný v klinických studiích nebo se aktuálně účastní klinických studií zahrnujících tento lék do 28 dnů před podáním nebo do 5 poločasů rozpadu léku (podle toho, co je delší);
  10. Lidé, kteří mají potíže s odběrem žilní krve;
  11. Jednotlivci, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátky proti jádru a pozitivní na deoxyribonukleovou kyselinu viru hepatitidy B (HBV DNA), pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní na testování ribonukleotidu viru hepatitidy C (HCV RNA), pozitivní na protilátky proti Treponema pallidum a pozitivní na protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV Ab) během screeningu;
  12. Subjekty, které použily vhodná antibiotika nebo jiné léčby, ale stále mají nekontrolované systémové plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce;
  13. Podstoupili větší operaci orgánů (kromě aspirační biopsie) nebo těžké trauma do 4 týdnů před prvním podáním, nebo vyžadují plánovanou operaci během zkušebního období;
  14. Výzkumníci se domnívají, že pacient není vhodný pro účast v této studii (např. nesplňuje nejvýhodnější léčbu pro pacienta, dodržování pacienta atd.).