Предварительное клиническое исследование эффективности комбинации циклофосфамида и сиролимуса с VIC-1911 для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» после гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей (GVHD)

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать всем следующим критериям для участия в данном исследовании:

  1. Дети в возрасте 8-18 лет, независимо от пола;
  2. До начала исследования субъекты и их законные опекуны должны подписать письменную форму информированного согласия;

  3. Пациенты с диагностированными следующими заболеваниями крови и принимающие решение о проведении гаплоидентичной ТГСК:

     1. Пациенты с диагностированным острым миелоидным лейкозом или высокорисковым острым лимфобластным лейкозом, достигшие полной ремиссии (ПР) в результате индукционной терапии;;
     2. Пациенты с диагностированным миелодиспластическим синдромом (МДС) и оценкой по Международной прогностической шкале (IPSS, см. Приложение 1а) средней степени риска 2 или высокой, либо с выраженным снижением клеток крови в группе низкого риска по IPSS, прошедшие неэффективное лечение или имеющие плохой прогноз из-за генетических аномалий (таких как -7, перестройка 3q26, мутация гена TP53, сложный кариотип, моносомия кариотипа);
  4. Наличие доноров стволовых клеток периферической крови с 5/10 HLA-гаплоидентичностью;
  5. Оценка по шкале Карновского (KPS) (см. Приложение 2) ≥ 80 баллов;

  6. Обладание достаточными функциями органов, включая:

     1. Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) или расчетная скорость клиренса креатинина (по формуле Кокрофта-Голта, см. Приложение 3) ≥ 50 мл/мин;
     2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) обе ≤ 2 × ВГН, а общий билирубин < 1,5 × ВГН (для субъектов с синдромом Жильбера решение о включении принимается исследователями и медицинскими мониторами);
     3. Ферритин < 2000 нг/мл;
     4. Достаточная функция легких, определяемая как ОФВ1, ФЖЕЛ, DLCO ≥ 50% от ожидаемых значений; Тест функции легких: ОФВ1, ФЖЕЛ, DLCO ≥ 50% от ожидаемых значений;
     5. Достаточная сердечная функция, определяемая как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%, оцененная с помощью эхокардиографии или многосцинтиграфии (MUGA);

Критерии исключения:

• Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в данном исследовании:

  1. Индекс коморбидности при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HCT-CI) > 4 (критерии Соррора, см. Приложение 5);
  2. Планируется начать поддерживающее лечение после трансплантации в течение 75 дней после трансплантации;
  3. Те, у кого аллергия на циклофосфамид, таблетки VIC-1911, сиролимус и производные сиролимуса, или любой вспомогательный компонент вышеуказанных препаратов;
  4. Те, кто не может или не желает прекратить другие иммуносупрессивные лечения до начала исследования;
  5. Наличие в анамнезе заболеваний глаз, пациенты с окклюзией центральной или ветвистой артерии или вены сетчатки, сопровождающиеся значительным нарушением зрения, или другими заболеваниями сетчатки, определенными офтальмологами, приводящими к нарушению зрения;

  6. Наличие серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, включая, но не ограничиваясь:

     1. Гипертония, не поддающаяся контролю после стандартного клинического лечения (систолическое давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст. более 4 недель);
     2. Тяжелые нарушения ритма или проводимости сердца, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II-III степени и т.д.; Согласно стандартам Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) в США (см. Приложение 6), пациенты с сердечной недостаточностью III-IV класса;
     3. В течение 6 месяцев до первого введения произошло любое из следующих состояний: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, стойкая аритмия с CTCAE v5.0 ≥ 2, фибрилляция предсердий любой степени, коронарное/периферическое артериальное шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность с CTCAE v5.0 ≥ 2, цереброваскулярный инцидент (примечание: пациенты с лакунарным инфарктом мозга могут быть рассмотрены для включения);
     4. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, или использование любых известных сопутствующих лекарств, которые могут удлинять интервал QT (см. Приложение 7), за исключением антибиотиков, используемых для профилактики или лечения инфекций;
  7. Те, кто перенес серьезные хирургические процедуры в течение 28 дней до введения, или те, кому планируется проведение серьезной операции в течение периода испытания;
  8. Во время скрининга наличие клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на прием, транспортировку или всасывание препаратов (таких как затрудненное глотание, неконтролируемая тошнота и рвота, активная язва желудка, язвенный колит, болезнь Крона, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т.д.);
  9. Получали препарат, используемый в клинических испытаниях, или в настоящее время участвуют в клинических испытаниях с участием препарата в течение 28 дней до введения или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше);
  10. Люди, испытывающие трудности с забором венозной крови;
  11. Лица с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и/или антитела к ядерному антигену и положительным результатом на дезоксирибонуклеиновую кислоту вируса гепатита B (ДНК HBV), положительным результатом на антитела к вирусу гепатита C (HCV) и положительным результатом теста на рибонуклеотид вируса гепатита C (РНК HCV), положительным результатом на антитела к бледной трепонеме и положительным результатом на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) во время скрининга;
  12. Субъекты, которые использовали соответствующие антибиотики или другие методы лечения, но все еще имеют неконтролируемую системную грибковую, бактериальную, вирусную или другую инфекцию;
  13. Перенесли серьезную операцию на органах (за исключением аспирационной биопсии) или тяжелую травму в течение 4 недель до первого введения, или требуют плановой операции в течение периода испытания;
  14. Исследователи считают, что пациент не подходит для участия в данном исследовании (например, не соответствует наиболее выгодному лечению для пациента, приверженности пациента и т.д.).