Eine vorläufige klinische Studie zur Wirksamkeit von Cyclophosphamid und Sirolimus in Kombination mit VIC-1911 bei der Prävention von Graft-versus-Host-Erkrankungen nach haploidentischer Stammzelltransplantation bei Kindern (GVHD)

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

  1. Kinder im Alter von 8-18 Jahren, unabhängig vom Geschlecht;
  2. Vor Beginn der Studie müssen die Probanden und ihre gesetzlichen Vormunde eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen;

  3. Patienten mit folgenden Blutkrankheiten, die sich für eine haploidentische HSCT entschieden haben:

     1. Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder hochriskant akuter lymphoblastischer Leukämie, die durch Induktionstherapie eine vollständige Remission (CR) erreicht haben;;
     2. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) und einem Internationalen Prognostischen Scoring-System (IPSS, siehe Anhang 1a) Score von mittlerem Risiko 2 oder hohem Risiko, oder mit schwerer Blutbildungsstörung in der IPSS-Niedrigrisikogruppe, die eine unwirksame Behandlung erhalten haben oder eine schlechte Prognose aufgrund genetischer Anomalien aufweisen (wie -7,3q26-Rearrangement, TP53-Genmutation, komplexer Karyotyp, monosomaler Karyotyp);
  4. Es gibt periphere Blutstammzellspender, die 5/10 HLA-haploidentisch sind;
  5. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) (siehe Anhang 2) ≥ 80 Punkte;

  6. Ausreichende Organfunktionen, einschließlich:

     1. Serumkreatinin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel, siehe Anhang 3) ≥ 50 ml/min;
     2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) beide ≤ 2 × ULN, und Gesamtbilirubin < 1,5 × ULN (für Probanden mit Gilbert-Syndrom sollte die Einschlussentscheidung durch Forscher und medizinische Monitore erfolgen);
     3. Ferritin < 2000 ng/ml;
     4. Ausreichende Lungenfunktion, definiert als FEV1, FVC, DLCO ≥ 50 % der erwarteten Werte; Lungenfunktionstest: FEV1, FVC, DLCO ≥ 50 % der erwarteten Werte;
     5. Ausreichende Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 45 %, bewertet durch Echokardiographie oder MUGA-Scans;

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

  1. Komorbiditätsindex für hämatopoetische Stammzelltransplantation (HCT-CI) > 4 (Sorror-Kriterien, siehe Anhang 5);
  2. Plan, eine Erhaltungstherapie nach Transplantation innerhalb von 75 Tagen nach der Transplantation zu beginnen;
  3. Personen, die allergisch auf Cyclophosphamid, VIC-1911-Tabletten, Sirolimus und Sirolimus-Derivate oder einen beliebigen Hilfsstoff der oben genannten Medikamente reagieren;
  4. Personen, die vor Studienbeginn nicht in der Lage oder nicht bereit sind, andere immunsuppressive Behandlungen abzubrechen;
  5. Vorgeschichte von Augenkrankheiten, Patienten mit zentraler oder peripherer retinaler Arterien- oder Venenverschluss, begleitet von signifikanten Sehstörungen oder anderen retinalen Erkrankungen, die nach Einschätzung von Augenärzten zu Sehstörungen führen;

  6. Schwere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

     1. Hypertonie, die durch Standardbehandlung nicht kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg für mehr als 4 Wochen);
     2. Schwere Herzrhythmus- oder Leitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien, die klinische Intervention erfordern, AV-Block II-III Grad usw.; Nach den Standards der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang 6) Patienten mit Herzinsuffizienz Grad III-IV;
     3. Innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung trat eine der folgenden Bedingungen auf: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, anhaltende Arrhythmie mit CTCAE v5.0 ≥ 2, Vorhofflimmern jeglichen Grades, koronare/periphere Bypass-Operation, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz mit CTCAE v5.0 ≥ 2, zerebrovaskulärer Insult (Hinweis: Patienten mit lakunärem Hirninfarkt können für die Einschließung in Betracht gezogen werden);
     4. Alle Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder Arrhythmie erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom oder die Einnahme von Medikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Anhang 7), mit Ausnahme von Antibiotika zur Infektionsprävention oder -behandlung;
  7. Personen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung größere chirurgische Eingriffe hatten oder bei denen während des Studienzeitraums ein größerer Eingriff geplant ist;
  8. Während des Screenings bestehen klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Aufnahme, den Transport oder die Absorption von Medikamenten beeinträchtigen könnten (wie Schluckbeschwerden, unkontrollierbare Übelkeit und Erbrechen, aktive Magengeschwüre, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, chronischer Durchfall, Darmverschluss usw.);
  9. Innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) das in klinischen Studien verwendete Medikament erhalten haben oder derzeit an klinischen Studien mit diesem Medikament teilnehmen;
  10. Personen, bei denen die Venenblutentnahme schwierig ist;
  11. Personen, die während des Screenings positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Kernantikörper und positiv für Hepatitis-B-Virus-DNA (HBV-DNA), positiv für Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-AK) und positiv für Hepatitis-C-Virus-RNA (HCV-RNA), positiv für Treponema-pallidum-Antikörper und positiv für humane Immundefizienzvirus-Antikörper (HIV-AK) sind;
  12. Probanden, die trotz angemessener Antibiotika- oder anderer Behandlungen unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen aufweisen;
  13. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung größere Organschirurgie (ohne Aspirationsbiopsie) oder schwere Verletzungen erlitten haben oder während des Studienzeitraums eine geplante Operation benötigen;
  14. Die Forscher sind der Ansicht, dass der Patient nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet ist (z.B. weil die Behandlung nicht im besten Interesse des Patienten liegt, mangelnde Compliance des Patienten usw.).