Uno Studio Clinico Preliminare sull'Efficacia della Ciclofosfamide e del Sirolimus in Combinazione con VIC-1911 nella Prevenzione della Malattia del Trapianto contro l'Ospite Dopo Trapianto di Cellule Staminali Aploidentiche in Bambini (GVHD)

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per partecipare a questo studio:

  1. Bambini di età compresa tra 8 e 18 anni, indipendentemente dal genere;
  2. Prima dell'inizio dello studio, i soggetti e i loro tutori legali dovranno firmare un modulo di consenso informato scritto;

  3. Pazienti diagnosticati con le seguenti malattie del sangue e che decidono di sottoporsi a HSCT aploidentico:

     1. Pazienti diagnosticati con leucemia mieloide acuta o leucemia linfoblastica acuta ad alto rischio che hanno raggiunto la remissione completa (CR) attraverso la terapia di induzione;;
     2. Pazienti diagnosticati con sindrome mielodisplastica (MDS) e con un punteggio del Sistema di Punteggio Prognostico Internazionale (IPSS, si veda l'Appendice 1a) di rischio medio 2 o alto rischio, o con grave riduzione delle cellule del sangue nel gruppo a basso rischio IPSS, che hanno subito un trattamento inefficace o hanno una prognosi sfavorevole a causa di anomalie genetiche (come -7, riarrangiamento 3q26, mutazione del gene TP53, cariotipo complesso, cariotipo monomerico);
  4. Ci sono donatori di cellule staminali del sangue periferico che sono aploidentici per 5/10 HLA;
  5. Punteggio di Karnofsky (KPS) (vedi Appendice 2) ≥ 80 punti;

  6. Possiedono funzioni d'organo sufficienti, tra cui:

     1. Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN) o tasso di clearance della creatinina calcolato (utilizzando la formula di Cockcroft Gault, si veda l'Appendice 3) ≥ 50ml/min;
     2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sono entrambi ≤ 2 × ULN, e la bilirubina totale è <1,5 × ULN (per i soggetti con sindrome di Gilbert, l'inclusione deve essere determinata dai ricercatori e dai monitor medici);
     3. Ferritina <2000ng/ml;
     4. Funzione polmonare adeguata, definita come FEV1, FVC, DLCO ≥ 50% dei valori attesi; Test di funzionalità polmonare: FEV1, FVC, DLCO ≥ 50% dei valori attesi;
     5. Funzione cardiaca adeguata, definita come una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di ≥ 45% valutata attraverso ecocardiografia o scansioni multiple di acquisizione gated (MUGA);

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione a questo studio:

  1. Indice di comorbidità del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT-CI)>4 (criteri di Sorror, si veda l'Appendice 5);
  2. Piano di iniziare il trattamento di mantenimento post-trapianto entro 75 giorni dopo il trapianto;
  3. Coloro che sono allergici alla ciclofosfamide, alle compresse VIC-1911, al sirolimus e ai derivati del sirolimus, o a qualsiasi componente eccipiente dei suddetti farmaci;
  4. Coloro che non sono in grado o non vogliono interrompere altri trattamenti immunosoppressivi prima dell'inizio dello studio;
  5. Storia di malattie oculari, pazienti con occlusione dell'arteria o della vena retinica centrale o diramata, accompagnata da significativo deficit visivo, o altre malattie retiniche determinate da oftalmologi che portano a deficit visivo;

  6. Avere una storia grave di malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, tra cui ma non limitate a:

     1. Ipertensione che non può essere controllata dopo il trattamento clinico standard (pressione sistolica>160mmHg o pressione diastolica>100mmHg per più di 4 settimane);
     2. Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmia ventricolare che richiede intervento clinico, blocco atrioventricolare di II-III grado, ecc; Secondo gli standard della New York Heart Association (NYHA) negli Stati Uniti (si veda l'Appendice 6), pazienti con insufficienza cardiaca di grado III-IV;
     3. Entro 6 mesi prima della prima somministrazione, si è verificata una qualsiasi delle seguenti condizioni: infarto del miocardio, angina grave/instabile, aritmia persistente con CTCAE v5.0 ≥ 2, fibrillazione atriale di qualsiasi grado, intervento di bypass dell'arteria coronarica/periferica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica con CTCAE v5.0 ≥ 2, ictus cerebrovascolare (nota: i pazienti con infarto cerebrale lacunare possono essere considerati per l'inclusione);
     4. Qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o aritmia, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita, o l'uso di qualsiasi farmaco concomitante noto che possa prolungare l'intervallo QT (vedi Appendice 7), ad eccezione degli antibiotici utilizzati per la prevenzione o il trattamento delle infezioni;
  7. Coloro che hanno subito procedure chirurgiche maggiori entro 28 giorni prima della somministrazione, o coloro che si prevede subiranno un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di prova;
  8. Durante lo screening, ci sono anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento dei farmaci (come difficoltà di deglutizione, nausea e vomito incontrollabili, ulcere gastriche attive, colite ulcerosa, morbo di Crohn, diarrea cronica, ostruzione intestinale, ecc.);
  9. Hanno ricevuto il farmaco utilizzato negli studi clinici o stanno attualmente partecipando a studi clinici che coinvolgono il farmaco entro 28 giorni prima della somministrazione o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia più lungo);
  10. Persone che hanno difficoltà con il prelievo di sangue venoso;
  11. Individui che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o agli anticorpi core e positivi al DNA del virus dell'epatite B (HBV DNA), positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e positivi al test dell'acido ribonucleotidico del virus dell'epatite C (HCV RNA), positivi agli anticorpi del Treponema pallidum e positivi agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab) durante lo screening;
  12. Soggetti che hanno utilizzato antibiotici appropriati o altri trattamenti ma hanno ancora infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o altre non controllate;
  13. Hanno subito un intervento chirurgico maggiore agli organi (esclusa la biopsia per aspirazione) o un trauma grave entro 4 settimane prima della prima somministrazione, o richiedono un intervento chirurgico elettivo durante il periodo di prova;
  14. I ricercatori ritengono che il paziente non sia idoneo a partecipare a questo studio (come non soddisfare il trattamento più vantaggioso per il paziente, compliance del paziente, ecc.).