En preliminär klinisk studie om effekten av cyklofosfamid och sirolimus i kombination med VIC-1911 för att förhindra graft-versus-host-sjukdom efter haploidentisk stamcellstransplantation hos barn (GVHD)

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att delta i denna studie:

  1. Barn i åldern 8–18 år, oavsett kön;
  2. Innan studiens start ska försökspersonerna och deras lagliga förmyndare underteckna ett skriftligt informerat samtycke;

  3. Patienter diagnostiserade med följande blodsjukdomar och som beslutar sig för att genomgå haplo-HSCT:

     1. Patienter diagnostiserade med akut myeloisk leukemi eller högrisk akut lymfoblastisk leukemi som har uppnått fullständig remission (CR) genom induktionsterapi;;
     2. Patienter diagnostiserade med myelodysplastiskt syndrom (MDS) och med en International Prognostic Scoring System (IPSS, se bilaga 1a) poäng på medium risk 2 eller hög risk, eller med svår blodcellreduktion i IPSS lågriskgruppen, som har genomgått ineffektiv behandling eller har dålig prognos på grund av genetiska avvikelser (såsom -7,3q26 omarrangemang, TP53-genmutation, komplex karyotyp, monomerisk karyotyp);
  4. Det finns perifera blodstamcellsdonatorer som är 5/10 HLA-haploidentiska;
  5. Karnofsky (KPS) poäng (se bilaga 2) ≥ 80 poäng;

  6. Besitter tillräckliga organfunktioner, inklusive:

     1. Serumkreatinin ≤ 1,5 × övre gränsvärdet (ULN) eller beräknad kreatininclearance (med Cockcroft Gault formel, se bilaga 3) ≥ 50 ml/min;
     2. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) är båda ≤ 2 × ULN, och totalt bilirubin är <1,5 × ULN (för försökspersoner med Gilberts syndrom ska inkludering bestämmas av forskare och medicinska övervakare);
     3. Ferritin <2000 ng/ml;
     4. Tillräcklig lungfunktion, definierad som FEV1, FVC, DLCO ≥ 50 % av förväntade värden; Lungfunktionstest: FEV1, FVC, DLCO ≥ 50 % av förväntade värden;
     5. Tillräcklig hjärtfunktion, definierad som en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 45 % utvärderad genom ekokardiografi eller multiple uptake gated acquisition (MUGA)-skanningar;

Exklusionskriterier:

• Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från att delta i denna studie:

  1. Hematopoetiskt stamcellstransplantationskomorbiditetsindex (HCT-CI) >4 (Sorror-kriterier, se bilaga 5);
  2. Planerar att starta underhållsbehandling efter transplantation inom 75 dagar efter transplantationen;
  3. De som är allergiska mot cyklofosfamid, VIC-1911-tabletter, sirolimus och sirolimusderivat, eller någon hjälpämneskomponent i ovanstående läkemedel;
  4. De som inte kan eller inte vill avbryta annan immunosuppressiv behandling före studiens start;
  5. Historik av ögonsjukdomar, patienter med central eller gren retinal artär- eller venocklusion, åtföljd av betydande synnedsättning, eller andra retinasjukdomar som bestäms av oftalmologer ledande till synnedsättning;

  6. Har en allvarlig historik av kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

     1. Hypertoni som inte kan kontrolleras efter standard klinisk behandling (systoliskt blodtryck >160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg i mer än 4 veckor);
     2. Svåra hjärtrytm- eller ledningsavvikelser, såsom ventrikulära arytmier som kräver klinisk intervention, II–III-grads atrioventrikulärt block, etc; Enligt standarderna för New York Heart Association (NYHA) i USA (se bilaga 6), patienter med III–IV-grads hjärtsvikt;
     3. Inom 6 månader före första administrationen, har något av följande tillstånd inträffat: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, ihållande arytmi med CTCAE v5.0 ≥ 2, förmaksflimmer av vilken grad som helst, kranskärl/perifer artär bypasskirurgi, symptomgivande kongestiv hjärtsvikt med CTCAE v5.0 ≥ 2, cerebrovaskulär olycka (notera: patienter med lakunär hjärninfarkt kan övervägas för inkludering);
     4. Några faktorer som ökar risken för QTc-intervallförlängning eller arytmi, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, eller användning av något känt samtidigt läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se bilaga 7), förutom antibiotika som används för förebyggande eller behandling av infektioner;
  7. De som har genomgått större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före administration, eller de som förväntas genomgå större kirurgi under försöksperioden;
  8. Under screening, finns kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan påverka intag, transport eller absorption av läkemedel (såsom sväljsvårigheter, okontrollerbar illamående och kräkningar, aktiva magsår, ulcerös kolit, Crohns sjukdom, kronisk diarré, tarmobstruktion, etc.);
  9. Har erhållit det läkemedel som används i kliniska försök eller deltar för närvarande i kliniska försök som involverar läkemedlet inom 28 dagar före administration eller inom 5 halveringstider av läkemedlet (vilket som är längre);
  10. Personer som har svårigheter med venös blodprovstagning;
  11. Individer som är positiva för hepatit B ytantigen (HBsAg) och/eller kärnantikroppar och positiva för hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra (HBV DNA), positiva för hepatit C-virus (HCV) antikroppar och positiva för hepatit C-virus ribonukleotid (HCV RNA) testning, positiva för Treponema pallidum antikroppar, och positiva för humant immunbristvirus antikroppar (HIV Ab) under screening;
  12. Försökspersoner som har använt lämpliga antibiotika eller andra behandlingar men fortfarande har okontrollerad systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion;
  13. Har genomgått större organskirurgi (exklusive aspirationsbiopsi) eller svårt trauma inom 4 veckor före första administrationen, eller kräver elektiv kirurgi under försöksperioden;
  14. Forskarna anser att patienten inte är lämplig att delta i denna studie (såsom att inte uppfylla den mest fördelaktiga behandlingen för patienten, patientens följsamhet, etc.).