Un Estudio Clínico Preliminar sobre la Eficacia de Ciclofosfamida y Sirolimus Combinados con VIC-1911 en la Prevención de la Enfermedad de Injerto contra Huésped Después del Trasplante de Células Madre Haploidéntico en Niños (GVHD)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios para participar en este estudio:

  1. Niños de 8 a 18 años, independientemente del género;
  2. Antes del inicio del estudio, los sujetos y sus tutores legales firmarán un formulario de consentimiento informado por escrito;

  3. Pacientes diagnosticados con las siguientes enfermedades hematológicas y que decidan someterse a trasplante de células madre hematopoyéticas haplo (HSCT):

     1. Pacientes diagnosticados con leucemia mieloide aguda o leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo que hayan logrado remisión completa (RC) mediante terapia de inducción;;
     2. Pacientes diagnosticados con síndrome mielodisplásico (SMD) y con una puntuación del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS, consulte el Apéndice 1a) de riesgo intermedio 2 o alto riesgo, o con reducción grave de células sanguíneas en el grupo de bajo riesgo IPSS, que hayan recibido tratamiento ineficaz o tengan mal pronóstico debido a anomalías genéticas (como -7, reordenamiento 3q26, mutación del gen TP53, cariotipo complejo, cariotipo monomérico);
  4. Existen donantes de células madre de sangre periférica que sean 5/10 HLA haploidénticos;
  5. Puntuación de Karnofsky (KPS) (consulte el Apéndice 2) ≥ 80 puntos;

  6. Poseen funciones orgánicas suficientes, incluyendo:

     1. Creatinina sérica ≤ 1.5 × límite superior normal (LSN) o tasa de aclaramiento de creatinina calculada (utilizando la fórmula de Cockcroft Gault, consulte el Apéndice 3) ≥ 50ml/min;
     2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) son ambas ≤ 2 × LSN, y la bilirrubina total es <1.5 × LSN (para sujetos con síndrome de Gilbert, la inclusión debe ser determinada por investigadores y monitores médicos);
     3. Ferritina <2000ng/ml;
     4. Función pulmonar adecuada, definida como FEV1, FVC, DLCO ≥ 50% de los valores esperados; Prueba de función pulmonar: FEV1, FVC, DLCO ≥ 50% de los valores esperados;
     5. Función cardíaca adecuada, definida como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de ≥ 45% evaluada mediante ecocardiografía o gammagrafía de adquisición múltiple con puerta (MUGA);

Criterios de exclusión:

• Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de participar en este estudio:

  1. Índice de comorbilidad de trasplante de células madre hematopoyéticas (HCT-CI) >4 (criterios de Sorror, consulte el Apéndice 5);
  2. Plan de iniciar tratamiento de mantenimiento postrasplante dentro de los 75 días posteriores al trasplante;
  3. Aquellos que sean alérgicos a la ciclofosfamida, comprimidos VIC-1911, sirolimus y derivados de sirolimus, o cualquier componente excipiente de los fármacos anteriores;
  4. Aquellos que no puedan o no estén dispuestos a suspender otros tratamientos inmunosupresores antes del inicio del estudio;
  5. Antecedentes de enfermedades oculares, pacientes con oclusión de arteria o vena retiniana central o rama, acompañados de deterioro visual significativo, u otras enfermedades retinianas determinadas por oftalmólogos que provoquen deterioro visual;

  6. Tener antecedentes graves de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, incluyendo pero no limitado a:

     1. Hipertensión que no pueda controlarse después del tratamiento clínico estándar (presión arterial sistólica >160mmHg o presión arterial diastólica >100mmHg durante más de 4 semanas);
     2. Anomalías graves del ritmo o conducción cardíaca, como arritmia ventricular que requiera intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de II-III grado, etc; Según los estándares de la Asociación Estadounidense del Corazón de Nueva York (NYHA) (consulte el Apéndice 6), pacientes con insuficiencia cardíaca de grado III-IV;
     3. Dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración, han ocurrido cualquiera de las siguientes condiciones: infarto de miocardio, angina grave/inestable, arritmia persistente con CTCAE v5.0 ≥ 2, fibrilación auricular de cualquier grado, cirugía de bypass arterial coronario/periférico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática con CTCAE v5.0 ≥ 2, accidente cerebrovascular (nota: pacientes con infarto cerebral lacunar pueden ser considerados para inclusión);
     4. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, o el uso de cualquier medicamento concomitante conocido que pueda prolongar el intervalo QT (consulte el Apéndice 7), excepto antibióticos utilizados para la prevención o tratamiento de infecciones;
  7. Aquellos que se hayan sometido a procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 28 días previos a la administración, o aquellos que se espera que se sometan a cirugía mayor durante el período de prueba;
  8. Durante el cribado, existen anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan afectar la ingesta, transporte o absorción de fármacos (como dificultad para tragar, náuseas y vómitos incontrolables, úlceras gástricas activas, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diarrea crónica, obstrucción intestinal, etc.);
  9. Han recibido el fármaco utilizado en ensayos clínicos o están participando actualmente en ensayos clínicos que involucran el fármaco dentro de los 28 días antes de la administración o dentro de 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo);
  10. Personas que tienen dificultad con la extracción de sangre venosa;
  11. Individuos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpos del núcleo y positivos para el ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN del VHB), positivos para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) y positivos en la prueba de ribonucleótido del virus de la hepatitis C (ARN del VHC), positivos para anticuerpos de Treponema pallidum, y positivos para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (Ac VIH) durante el cribado;
  12. Sujetos que han utilizado antibióticos apropiados u otros tratamientos pero aún tienen infecciones sistémicas por hongos, bacterias, virus u otros no controladas;
  13. Se han sometido a cirugía de órgano mayor (excluyendo biopsia por aspiración) o trauma grave dentro de las 4 semanas previas a la primera administración, o requieren cirugía electiva durante el período de prueba;
  14. Los investigadores consideran que el paciente no es adecuado para participar en este estudio (como no cumplir el tratamiento más beneficioso para el paciente, cumplimiento del paciente, etc.).