Um Estudo Clínico Preliminar sobre a Eficácia da Ciclofosfamida e Sirolimus Combinados com VIC-1911 na Prevenção da Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro Após Transplante de Células Estaminais Haploidenticas em Crianças (GVHD)

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para participar neste estudo:

  1. Crianças com idades entre 8 e 18 anos, independentemente do género;
  2. Antes do início do estudo, os sujeitos e os seus responsáveis legais devem assinar um formulário de consentimento informado por escrito;

  3. Pacientes diagnosticados com as seguintes doenças sanguíneas e que decidam submeter-se a HSCT haplo:

     1. Pacientes diagnosticados com leucemia mieloide aguda ou leucemia linfoblástica aguda de alto risco que tenham alcançado remissão completa (RC) através de terapia de indução;
     2. Pacientes diagnosticados com síndrome mielodisplásica (SMD) e com uma pontuação do Sistema de Pontuação Prognóstico Internacional (IPSS, consulte o Apêndice 1a) de risco médio 2 ou alto risco, ou com redução grave de células sanguíneas no grupo de baixo risco do IPSS, que tenham sido submetidos a tratamento ineficaz ou tenham prognóstico desfavorável devido a anomalias genéticas (como -7, rearranjo 3q26, mutação do gene TP53, cariótipo complexo, cariótipo monossómico);
  4. Existem dadores de células estaminais do sangue periférico que são 5/10 HLA haplo-idênticos;
  5. Pontuação de Karnofsky (KPS) (ver Apêndice 2) ≥ 80 pontos;

  6. Possuir funções orgânicas suficientes, incluindo:

     1. Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou taxa de depuração de creatinina calculada (utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault, consulte o Apêndice 3) ≥ 50 ml/min;
     2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) são ambos ≤ 2 × LSN, e a bilirrubina total é < 1,5 × LSN (para sujeitos com síndrome de Gilbert, a inclusão deve ser determinada pelos investigadores e monitores médicos);
     3. Ferritina < 2000 ng/ml;
     4. Função pulmonar adequada, definida como VEF1, CVF, DLCO ≥ 50% dos valores esperados; Teste de função pulmonar: VEF1, CVF, DLCO ≥ 50% dos valores esperados;
     5. Função cardíaca adequada, definida como uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de ≥ 45% avaliada através de ecocardiografia ou exames de aquisição múltipla sincronizada (MUGA);

Critérios de Exclusão:

• Sujeitos que cumpram qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação neste estudo:

  1. Índice de comorbilidade do transplante de células estaminais hematopoiéticas (HCT-CI) > 4 (critérios de Sorror, consulte o Apêndice 5);
  2. Planeiam iniciar tratamento de manutenção pós-transplante dentro de 75 dias após o transplante;
  3. Aqueles que são alérgicos à ciclofosfamida, comprimidos de VIC-1911, sirolimus e derivados de sirolimus, ou qualquer componente excipiente dos medicamentos acima mencionados;
  4. Aqueles que são incapazes ou não estão dispostos a interromper outros tratamentos imunossupressores antes do início do estudo;
  5. Histórico de doenças oculares, pacientes com oclusão da artéria ou veia retiniana central ou de ramo, acompanhada de deficiência visual significativa, ou outras doenças da retina determinadas por oftalmologistas que levem a deficiência visual;

  6. Ter um histórico grave de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, incluindo mas não limitado a:

     1. Hipertensão que não pode ser controlada após tratamento clínico padrão (pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg por mais de 4 semanas);
     2. Anormalidades graves do ritmo ou condução cardíaca, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de grau II-III, etc; De acordo com os padrões da Associação do Coração de Nova Iorque (NYHA) nos Estados Unidos (consulte o Apêndice 6), pacientes com insuficiência cardíaca de grau III-IV;
     3. Dentro de 6 meses antes da primeira administração, ocorreu qualquer uma das seguintes condições: enfarte do miocárdio, angina grave/instável, arritmia persistente com CTCAE v5.0 ≥ 2, fibrilação auricular de qualquer grau, cirurgia de bypass da artéria coronária/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática com CTCAE v5.0 ≥ 2, acidente vascular cerebral (nota: pacientes com enfarte lacunar cerebral podem ser considerados para inclusão);
     4. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congénito, ou o uso de qualquer medicamento concomitante conhecido que possa prolongar o intervalo QT (ver Apêndice 7), exceto antibióticos utilizados para a prevenção ou tratamento de infeções;
  7. Aqueles que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos maiores dentro de 28 dias antes da administração, ou aqueles que se espera que sejam submetidos a cirurgia maior durante o período de ensaio;
  8. Durante o rastreio, existem anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam afetar a ingestão, transporte ou absorção de medicamentos (como dificuldades de deglutição, náuseas e vómitos incontroláveis, úlceras gástricas ativas, colite ulcerosa, doença de Crohn, diarreia crónica, obstrução intestinal, etc.);
  9. Ter recebido o medicamento utilizado em ensaios clínicos ou estar atualmente a participar em ensaios clínicos envolvendo o medicamento dentro de 28 dias antes da administração ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo);
  10. Pessoas que têm dificuldade com a recolha de sangue venoso;
  11. Indivíduos que são positivos para o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpos do núcleo e positivos para o ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B (ADN do VHB), positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (VHC) e positivos para o teste de ribonucleótido do vírus da hepatite C (ARN do VHC), positivos para anticorpos da Treponema pallidum, e positivos para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (Ac VIH) durante o rastreio;
  12. Sujeitos que tenham utilizado antibióticos apropriados ou outros tratamentos, mas ainda tenham infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras infeções sistémicas não controladas;
  13. Ter sido submetido a cirurgia de órgão principal (excluindo biópsia por aspiração) ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da primeira administração, ou necessitar de cirurgia eletiva durante o período de ensaio;
  14. Os investigadores acreditam que o paciente não é adequado para participar neste estudo (como não cumprir o tratamento mais benéfico para o paciente, cumprimento do paciente, etc.).