Wstępne badanie kliniczne dotyczące skuteczności cyklofosfamidu i syrolimusu w połączeniu z VIC-1911 w zapobieganiu chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi po haploidentycznym przeszczepieniu komórek macierzystych u dzieci (GVHD)

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby wziąć udział w tym badaniu:

  1. Dzieci w wieku 8-18 lat, niezależnie od płci;
  2. Przed rozpoczęciem badania uczestnicy oraz ich opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę;

  3. Pacjenci zdiagnozowani z następującymi chorobami krwi i decydujący się na haplo-HSCT:

     1. Pacjenci z ostrą białaczką szpikową lub wysokiego ryzyka ostrą białaczką limfoblastyczną, którzy osiągnęli całkowitą remisję (CR) dzięki terapii indukcyjnej;
     2. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS) z wynikiem średniego ryzyka 2 lub wysokiego ryzyka w Międzynarodowym Systemie Oceny Rokowania (IPSS, patrz Załącznik 1a), lub z ciężką redukcją komórek krwi w grupie niskiego ryzyka IPSS, którzy przeszli nieskuteczne leczenie lub mają złe rokowanie z powodu nieprawidłowości genetycznych (np. -7, rearanżacja 3q26, mutacja genu TP53, kariotyp złożony, kariotyp monosomiczny);
  4. Dostępni dawcy komórek macierzystych krwi obwodowej z 5/10 zgodnością HLA haploidentycznej;
  5. Wskaźnik Karnofsky'ego (KPS) (patrz Załącznik 2) ≥ 80 punktów;

  6. Posiadają wystarczającą funkcję narządów, w tym:

     1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górnej granicy normy (ULN) lub obliczony klirens kreatyniny (z użyciem wzoru Cockcrofta-Gaulta, patrz Załącznik 3) ≥ 50 ml/min;
     2. Asparaginianowa transaminaza (AST) i alaninowa transaminaza (ALT) obie ≤ 2 × ULN, a całkowita bilirubina < 1,5 × ULN (dla uczestników z zespołem Gilberta włączenie ustalają badacze i monitorzy medyczni);
     3. Ferrytyna < 2000 ng/ml;
     4. Wystarczająca czynność płuc, zdefiniowana jako FEV1, FVC, DLCO ≥ 50% wartości oczekiwanych; Badanie czynności płuc: FEV1, FVC, DLCO ≥ 50% wartości oczekiwanych;
     5. Wystarczająca czynność serca, zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% oceniona za pomocą echokardiografii lub skanów wielokrotnego gated acquisition (MUGA);

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z tego badania:

  1. Wskaźnik chorób współistniejących w transplantacji komórek macierzystych krwi (HCT-CI) > 4 (kryteria Sorror, patrz Załącznik 5);
  2. Plan rozpoczęcia leczenia podtrzymującego po transplantacji w ciągu 75 dni po przeszczepie;
  3. Osoby uczulone na cyklofosfamid, tabletki VIC-1911, syrolimus i pochodne syrolimusu, lub jakikolwiek składnik pomocniczy powyższych leków;
  4. Osoby niezdolne lub niechętne do przerwania innych terapii immunosupresyjnych przed rozpoczęciem badania;
  5. Historia chorób oczu, pacjenci z centralną lub gałęziową niedrożnością tętnicy lub żyły siatkówki, z towarzyszącym znacznym upośledzeniem wzroku, lub innymi chorobami siatkówki określonymi przez okulistów prowadzącymi do upośledzenia wzroku;

  6. Posiadają poważną historię chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym, ale nie ograniczając się do:

     1. Nadciśnienie niekontrolowane po standardowym leczeniu klinicznym (skurczowe ciśnienie > 160 mmHg lub rozkurczowe > 100 mmHg przez ponad 4 tygodnie);
     2. Poważne zaburzenia rytmu lub przewodzenia, takie jak arytmie komorowe wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia itp.; Zgodnie ze standardami Nowojorskiego Stowarzyszenia Serca (NYHA) w USA (patrz Załącznik 6), pacjenci z niewydolnością serca III-IV stopnia;
     3. W ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką wystąpił którykolwiek z następujących stanów: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, uporczywe arytmie z CTCAE v5.0 ≥ 2, migotanie przedsionków dowolnego stopnia, operacja pomostowania tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca z CTCAE v5.0 ≥ 2, udar mózgu (uwaga: pacjenci z lakunarnym zawałem mózgu mogą być rozważani do włączenia);
     4. Jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, lub stosowanie jakichkolwiek znanych leków towarzyszących, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz Załącznik 7), z wyjątkiem antybiotyków stosowanych w profilaktyce lub leczeniu infekcji;
  7. Osoby, które przeszły poważne zabiegi chirurgiczne w ciągu 28 dni przed podaniem, lub które oczekują poważnej operacji w trakcie badania;
  8. Podczas badań przesiewowych występują klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leków (takie jak trudności w połykaniu, niekontrolowane nudności i wymioty, aktywne wrzody żołądka, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, przewlekła biegunka, niedrożność jelit itp.);
  9. Otrzymywali lek badany w badaniach klinicznych lub aktualnie uczestniczą w badaniach klinicznych z tym lekiem w ciągu 28 dni przed podaniem lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (co trwa dłużej);
  10. Osoby mające trudności z pobieraniem krwi żylnej;
  11. Osoby z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciałami rdzeniowymi oraz dodatnim wirusowym DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV DNA), dodatnimi przeciwciałami wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatnim testem na wirusowe RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA), dodatnimi przeciwciałami krętka bladego oraz dodatnimi przeciwciałami przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV Ab) podczas badań przesiewowych;
  12. Uczestnicy, którzy mimo stosowania odpowiednich antybiotyków lub innych terapii mają niekontrolowane ogólnoustrojowe infekcje grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne;
  13. Przeszli poważną operację narządową (z wyjątkiem biopsji aspiracyjnej) lub ciężki uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, lub wymagają planowej operacji w trakcie badania;
  14. Badacze uznają, że pacjent nie nadaje się do udziału w tym badaniu (np. nie spełnia najkorzystniejszego leczenia dla pacjenta, niska zgodność pacjenta itp.).