Een voorlopige klinische studie naar de werkzaamheid van cyclofosfamide en sirolimus gecombineerd met VIC-1911 bij het voorkomen van graft-versus-hostziekte na haploïdente stamceltransplantatie bij kinderen (GVHD)

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen om deel te nemen aan deze studie:

  1. Kinderen van 8-18 jaar, ongeacht geslacht;
  2. Voorafgaand aan de start van de studie zullen de proefpersonen en hun wettelijke voogden een schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekenen;

  3. Patiënten gediagnosticeerd met de volgende bloedziekten en beslissend tot haplo-HSCT:

     1. Patiënten gediagnosticeerd met acute myeloïde leukemie of hoog-risico acute lymfatische leukemie die volledige remissie (CR) hebben bereikt via inductietherapie;
     2. Patiënten gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom (MDS) en met een International Prognostic Scoring System (IPSS, zie bijlage 1a) score van medium risico 2 of hoog risico, of met ernstige bloedcelreductie in de IPSS laag-risicogroep, die ineffectieve behandeling hebben ondergaan of een slechte prognose hebben door genetische afwijkingen (zoals -7, 3q26-herschikking, TP53-genmutatie, complex karyotype, monomere karyotype);
  4. Er zijn perifere bloedstamceldonoren die 5/10 HLA-haplo-identiek zijn;
  5. Karnofsky (KPS) score (zie bijlage 2) ≥ 80 punten;

  6. Beschikken over voldoende orgaanfuncties, inclusief:

     1. Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens normaal (ULN) of berekende creatinineklaring (met Cockcroft-Gault formule, zie bijlage 3) ≥ 50 ml/min;
     2. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) zijn beide ≤ 2 × ULN, en totaal bilirubine < 1,5 × ULN (voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert moet inclusie worden bepaald door onderzoekers en medische monitors);
     3. Ferritine < 2000 ng/ml;
     4. Voldoende longfunctie, gedefinieerd als FEV1, FVC, DLCO ≥ 50% van verwachte waarden; Longfunctietest: FEV1, FVC, DLCO ≥ 50% van verwachte waarden;
     5. Voldoende hartfunctie, gedefinieerd als een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van ≥ 45% geëvalueerd via echocardiografie of multiple uptake gated acquisition (MUGA) scans;

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan deze studie:

  1. Hematopoëtische stamceltransplantatie comorbiditeitsindex (HCT-CI) > 4 (Sorror-criteria, zie bijlage 5);
  2. Plan om post-transplantatie onderhoudsbehandeling te starten binnen 75 dagen na transplantatie;
  3. Personen die allergisch zijn voor cyclofosfamide, VIC-1911-tabletten, sirolimus en sirolimus-derivaten, of enig hulpstofcomponent van de bovengenoemde geneesmiddelen;
  4. Personen die niet in staat of niet bereid zijn om andere immunosuppressieve behandelingen te stoppen voor de start van de studie;
  5. Geschiedenis van oogziekten, patiënten met centrale of tak retinale arterie- of veneuze occlusie, vergezeld van significante visuele beperking, of andere retinale aandoeningen bepaald door oogartsen die leiden tot visuele beperking;

  6. Hebben een ernstige geschiedenis van cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

     1. Hypertensie die niet kan worden gecontroleerd na standaard klinische behandeling (systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg gedurende meer dan 4 weken);
     2. Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmie die klinische interventie vereist, II-III graad atrioventriculair blok, etc.; Volgens de normen van de New York Heart Association (NYHA) in de Verenigde Staten (zie bijlage 6), patiënten met III-IV graad hartfalen;
     3. Binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening, is een van de volgende aandoeningen opgetreden: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina, aanhoudende aritmie met CTCAE v5.0 ≥ 2, atriumfibrilleren van elke graad, coronaire/perifere arteriële bypass-chirurgie, symptomatisch congestief hartfalen met CTCAE v5.0 ≥ 2, cerebrovasculair accident (opmerking: patiënten met lacunair herseninfarct kunnen worden overwogen voor inclusie);
     4. Enige factoren die het risico op QTc-intervalverlenging of aritmie verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, of het gebruik van enig bekend gelijktijdig medicijn dat het QT-interval kan verlengen (zie bijlage 7), met uitzondering van antibiotica gebruikt voor de preventie of behandeling van infecties;
  7. Personen die grote chirurgische ingrepen hebben ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening, of personen van wie wordt verwacht dat zij grote chirurgie zullen ondergaan tijdens de proefperiode;
  8. Tijdens screening zijn er klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de inname, transport of absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden (zoals slikproblemen, oncontroleerbare misselijkheid en braken, actieve maagzweren, colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, chronische diarree, darmobstructie, etc.);
  9. Hebben het in klinische proeven gebruikte geneesmiddel ontvangen of nemen momenteel deel aan klinische proeven met het geneesmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is);
  10. Mensen die moeite hebben met veneuze bloedafname;
  11. Individuen die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) en/of kernantilichamen en positief voor hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA), positief voor hepatitis C-virus (HCV) antilichamen en positief voor hepatitis C-virus ribonucleotide (HCV-RNA) test, positief voor Treponema pallidum-antilichamen, en positief voor humaan immunodeficiëntievirus-antilichamen (HIV-Ab) tijdens screening;
  12. Proefpersonen die geschikte antibiotica of andere behandelingen hebben gebruikt maar nog steeds ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties hebben;
  13. Hebben grote orgaanchirurgie (exclusief aspiratiebiopsie) of ernstig trauma ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening, of vereisen electieve chirurgie tijdens de proefperiode;
  14. De onderzoekers zijn van mening dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan deze studie (zoals niet voldoen aan de meest voordelige behandeling voor de patiënt, patiënt compliantie, etc.).