Zorifertinib Osimertinibin kanssa NSCLC:lle, jossa on menigeaalinen eteneminen

Osallistumiskriteerit:

Osallistuakseen tutkimukseen potilaan on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit.

1. Potilaan tai huoltajan on ymmärrettävä ja allekirjoitettava tämän tutkimuksen tietoon perustuva suostumuslomake.
2. Seulontajakson aikana potilailla on oltava aiempi histologinen tai sytologinen diagnoosi NSCLC:stä, jossa on herkistävä EGFR-mutaatio (mukaan lukien L858R ja/tai Exon19Del).
3. Vain potilaat, joilla on kehittynyt meningeaalinen etenevyys osimertinibi-hoidon jälkeen (vaki annoksella 80 mg QD; jos annos on 160 mg QD, se on vähennettävä 80 mg QD:ksi vähintään 1 viikkoa ennen tutkimushoitoa) (uusi meningeaalinen etenevyys tai potilaat, joilla on olemassa oleva meningeaalinen etenevyys, jota ei voida hallita hyvin osimertinibin ja saatavilla olevan perinteisen hoidon yhdistelmällä [CNS-oireet eivät lievittyneet tai CSF-sytologia ei muuttunut negatiiviseksi], mutta saatavilla oleva perinteinen hoito on lopetettava vähintään 4 viikkoa aikaisemmin) eikä ole kraniumin ulkopuolista etenemistä, voidaan ottaa mukaan.
4. Potilailla, joilla on leptomeningeaalimetastaaseja, tulisi olla positiiviset tulokset cerebrospinalisnesteen (CSF) sytologiasta. Potilaat, joilla on negatiivinen CSF-sytologia mutta joilla epäillään vahvasti leptomeningeaalimetastaaseja yhdistettynä CSF-biokemiallisiin testeihin ja aivojen tai selkäytimen MRI-kuvantamistutkimuksiin, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
5. Potilaat, joilla on meningeaalinen etenevyys ja aivoparenkyymin etenevyys, voidaan ottaa mukaan.
6. Potilailla on oltava vähintään yksi toistuvasti arvioitava, mitattava kohderapa (kraniumin sisäinen ja/tai ulkopuolinen) mRECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti tai toistuvasti arvioitava rapa RANO-LM -kriteerien mukaisesti.
7. Potilaiden on oltava ≥ 18 vuotta täyttäneitä ennen tietoon perustuvan suostumuksen (ICF) allekirjoittamista.
8. Jos on neurologisia oireita, seuraavien ehtojen on täytyttävä: Kyky ottaa ja nieleä suun kautta annettava lääke; Ei tarvetta lisätä hormoniannosta keskushermosto-oireiden paremman hallinnan vuoksi vähintään 1 viikkoa ennen tutkimushoitoa. Jos potilas ottaa hormonia endokriinisen toimintahäiriön tai kasvainliitännäisten oireiden (ei keskushermostoon liittyvien) hoitoon, annoksen on oltava vakaa tai vähennetty 5 päivää ennen tutkimuslääkettä. Huomio: Hormon annoksen tulisi olla vakaa 5 päivää ennen peruslinjan aivojen MRI:tä.
9. Kaikkien syöpähoidon (mukaan lukien sädehoidon) aiheuttamien myrkyllisyyksien on oltava lieventyneet ≤ asteeseen 1 (CTCAE 5.0, platinaan liittyvälle neurotoksisuudelle riittää, että se lievenee ≤ asteeseen 2 [CTCAE]) ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, joilla on hiuslähtöä missä tahansa asteessa, voidaan ottaa mukaan.

10. Potilaiden seulontajakson tutkimusten on täytettävä seuraavat ehdot:

    • Neutrofiilien määrä ≥ 1.5 x 10⁹/L
    • Trombosyyttien määrä ≥ 100 x 10⁹/L
    • Hemoglobiini ≥ 9 g/dL
    • Veren kreatiniini ≤ 1.5 x ULN tai kreatiniinin puhdistus (Cockcroft-Gault kaava) ≥ 50 mL/min
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1.5 x ULN (potilaille, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai maksan metastaaseja, ≤3 x ULN on hyväksyttävää)
    • Glutamiinioksaloetikkohappotransferaasi ≤ 2 x ULN (potilaille, joilla on maksan metastaaseja, ≤ 3 x ULN on hyväksyttävää)
    • Glutamiinipyruvaattitransaminaasi ≤ 2 x ULN (potilaille, joilla on maksan metastaaseja, ≤ 3 x ULN on hyväksyttävää)
11. Potilaiden arvioitu elinaika on ≥ 6 viikkoa.
12. Karnofsky Performance Status (KPS) -asteikon pistemäärä ≥ 60.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaita ei saa ottaa mukaan tutkimukseen, jos mikä tahansa seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

1. Potilaat, jotka suunnittelevat saavansa aivosädehoitoa tai intratekaalista injektiota ajanjaksolla ICF:n allekirjoittamisesta tutkimuslääkkeeseen.
2. 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista tapahtunut sädehoito ei ole sallittu osallistumiselle, eikä myöskään luustoon kohdistunut palliatiivinen sädehoito 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
3. Potilaat, jotka ovat suorittaneet suuren leikkauksen (esim. rintakehän, vatsaontelon tai lantion leikkauksen) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta tai jotka eivät ole vielä toipuneet tällaiseen leikkaukseen liittyvistä sivuvaikutuksista, eivät saa osallistua.
4. NSCLC:n lisäksi on muita pahanlaatuisia kasvaimia tai historia muista pahanlaatuisista kasvaimista viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta seuraavia tapauksia: ihoon liittyvän basalio- ja levyepiteelikarsinooman täydellinen poisto ja minkä tahansa tyyppisen carcinoma in situ -kasvaimen radikaalipoisto.
5. Kliinisesti merkittävää ja hallitsematonta sydänsairautta ja/tai sydämeen liittyviä tapahtumia viimeisten 6 kuukauden aikana, kuten:

(1) Epävakaa rintakipu 6 kuukauden sisällä ennen seulontajaksoa; (2) Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontajaksoa; (3) Dokumentoitu historia sydämen vajaatoiminnasta (NYHA luokka III-IV) tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50%; (4) Hallitsematon verenpaine: systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg, verenpainelääkityksestä riippumatta; lääkkeitä saa säädellä ennen seulontajaksoa; (5) Kamariarytmia; (6) Supraventrikulaariset tai sinusarytmiat, joita on vaikea hallita lääkkeillä; (7) Arytmiat, joita ei voida hallita muilla lääkkeillä; (8) QTcF >470 ms (kolmen lukeman keskiarvo, korjattu Friderician kaavalla) seulontajakson aikana.

(9) Potilaalla on tekijöitä, jotka lisäävät QTc-pitenemisen tai arytmiatapahtumien riskiä, kuten elektrolyyttihäiriöitä, mukaan lukien: CTCAE:n mukainen asteen 2 tai korkeampi hypokalemia (elektrolyyttihäiriöt tulisi korjata ≤asteeseen 1 CTCAE:n mukaan ja dokumentoida ennen ensimmäistä annosta); sydämen vajaatoiminta, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, perhehistoria pitkästä QT-oireyhtymästä tai selittämätön äkillinen kuolema ensimmäisen asteen sukulaisessa alle 40-vuotiaana, tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-väliä ja johtavan torsades de pointes -arytmiaan.

6. Ruoansulatuskanavan häiriöitä tai vakavaa ruoansulatuskanavan toiminnan heikentymistä, joka voi merkittävästi vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. haavaumataudit, hallitsematon pahoinvointi tai oksentelu, ripuli tai imeytymishäiriöoireyhtymä).

7. Kykenemättömyys lopettaa seuraavat lääkkeet ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja tutkimuksen aikana liitteen 13.6 mukaisen keskeytysajan mukaisesti (katso tarkat keskeytysajat liitteestä 13.6):

1. Voimakkaat CYP3A4-indusoijat tai -estäjät;
2. Lääkkeet, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4:n kautta;
3. Lääkkeet, jotka voivat aiheuttaa QT-välin pitenemistä tai torsade de pointes -arytmiaa.

8. Potilaita, joilla on aiempi tai samanaikainen HIV-infektio, ei saa ottaa mukaan. Potilaat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine, voidaan ottaa mukaan, jos HCV-RNA on havaitsematon (HCV-RNA:n havaitsemisen alaraja perustuu kunkin tutkimuspaikan testiarvoihin) eikä ole samanaikaista hepatiitti B -virus (HBV) -infektiota. HBV-infektoituneet henkilöt voidaan ottaa mukaan, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: 1) Aktiivisen hepatiitti B:n potilaiden on täytettävä seuraavat ehdot: Antiviraalista hoitoa on annettu vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, HBV DNA:n on oltava <100 IU/mL ja ALT- ja AST-tasojen on oltava <ULN; 2) Parantuneen hepatiitti B:n tai kroonisen hepatiitti B:n potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit: Potilaat ovat saaneet ehkäisevää antiviraalista hoitoa vähintään 2-4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, transaminaasit ovat olleet alle ULN:n yli 6 kuukautta, ja HBV DNA on alle 100 IU/mL (jos on inaktiivisessa kantajassa).

9. Raskaana olevat tai imettävät naiset. Lisääntymiskykyisten naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja annosjakson aikana ja 3 kuukautta lääkkeen keskeyttämisen jälkeen. Lisääntymiskykyisten miesten on myös käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja annosjakson aikana ja 6 kuukautta lääkkeen keskeyttämisen jälkeen.

Lisääntymiskykyinen nainen määritellään naiseksi, joka ei ole menopausi-ikäinen, on kokenut menarkeen eikä ole käynyt läpi sterilisaatiota (hysterektomiaa tai molempien munasarjojen poistoa) tai jolla ei ole muita pysyväksi hedelmättömyydeksi johtavia syitä (kuten Müllerin ageneesi), jotka tutkija on määritellyt. Menopaussi määritellään amenorreaksi ≥ 12 kuukautta ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä.

10. Muiden vakavien, akuuttien tai kroonisten sairauksien (esim. hallitsematon diabetes tai mielenterveyden häiriö tai poikkeavat laboratoriotestit) vuoksi tutkijat arvioivat, että osallistuminen tutkimushoitoon voi aiheuttaa enemmän riskejä potilaille tai vaikeuttaa tutkimustulosten tulkintaa.

11. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien kliinisesti merkittävä sädepneumonia (esim. vaikuttaa arkeen tai vaatii hoitointerventiota).

12. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa zorifertinib-lääkevalmisteella tai -aineella.

13. Selkeä tunnettu allergia zorifertinibin vaikuttavaan aineeseen tai apuaineisiin tai kemialliselta rakenteeltaan tai luokaltaan zorifertinibin kaltaisiin lääkkeisiin.

14. Muiden sairauksien tai muiden tekijöiden vuoksi tutkijat arvioivat, että osallistuminen kliiniseen tutkimukseen voi aiheuttaa suurempia riskejä potilaille.