Zorifertinib con Osimertinib para Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas con Progresión Meníngea

Criterios de inclusión:

Para ser incluidos en el estudio, los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes.

1. Se requiere que el paciente o el tutor comprenda y firme el formulario de consentimiento informado de este estudio.
2. Durante el período de selección, los sujetos deben tener un diagnóstico histológico o citológico previo de CNMP con una mutación sensibilizadora de EGFR (incluida L858R y/o Exon19Del).
3. Solo se permite la inclusión de pacientes que hayan desarrollado progresión meníngea después del tratamiento con osimertinib (a una dosis estándar de 80 mg QD; si la dosis es de 160 mg QD, debe reducirse a 80 mg QD durante al menos 1 semana antes de recibir el tratamiento del estudio) (progresión meníngea de nueva aparición, o pacientes con progresión meníngea existente que está mal controlada con osimertinib combinado con el tratamiento convencional disponible [síntomas del SNC no aliviados o citología del LCR no negativa], pero el tratamiento convencional disponible debe suspenderse durante al menos 4 semanas) y no tengan progresión extracraneal.
4. Los sujetos con metástasis leptomeníngeas deben tener resultados positivos de la citología del líquido cefalorraquídeo (LCR). Se permite la inclusión en el estudio de sujetos con citología del LCR negativa pero altamente sospechosos de metástasis leptomeníngeas en combinación con la prueba bioquímica del LCR y el examen de imágenes por resonancia magnética cerebral o de la médula espinal.
5. Se permite la inclusión de sujetos con progresión meníngea y progresión del parénquima cerebral.
6. Los sujetos deben tener al menos una lesión diana medible y repetidamente evaluable (intracraneal y/o extracraneal) según los criterios mRECIST 1.1 o una lesión repetidamente evaluable según los criterios RANO-LM.
7. Los sujetos deben tener ≥ 18 años antes de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).
8. Si hay síntomas neurológicos, se deben cumplir las siguientes condiciones: Capacidad para tomar y tragar medicación oral; No es necesario aumentar la dosis de hormonas para mejorar el control de los síntomas del sistema nervioso central durante al menos 1 semana antes del tratamiento del estudio. Si un paciente está tomando hormonas con el propósito de tratar disfunción endocrina o síntomas relacionados con el tumor (no relacionados con el sistema nervioso central), la dosis debe ser estable o reducida dentro de los 5 días anteriores a la medicación del estudio. Nota: La dosis de hormonas debe ser estable 5 días antes de la resonancia magnética cerebral basal.
9. Todas las toxicidades relacionadas con la terapia antitumoral (incluida la radioterapia) deben haberse resuelto a ≤ Grado 1 (CTCAE 5.0, es suficiente que la neurotoxicidad relacionada con el tratamiento con platino se resuelva a ≤ Grado 2 [CTCAE]) antes de iniciar el tratamiento del estudio. Se permite la inclusión de pacientes con alopecia de cualquier grado.

10. El examen del período de selección de los pacientes debe cumplir lo siguiente:

    • Recuento de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L
    • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Creatinina sanguínea ≤ 1.5 x LSN, o aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min
    • Bilirrubina total ≤ 1.5 x LSN (para pacientes con síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas, ≤3 x LSN es aceptable)
    • Aspartato aminotransferasa ≤ 2 x LSN (para pacientes con metástasis hepáticas, ≤ 3 x LSN es aceptable)
    • Alanina aminotransferasa ≤ 2 x LSN (para pacientes con metástasis hepáticas, ≤ 3 x LSN es aceptable)
11. El tiempo de supervivencia estimado de los sujetos es ≥ 6 semanas.
12. Puntuación en la escala de Estado Funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60.

Criterios de exclusión:

Los pacientes no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Sujetos que planean recibir radioterapia cerebral o inyección intratecal durante el período desde la firma del FCI hasta la medicación del estudio.
2. No se permite la inclusión de antecedentes de radioterapia dentro de los 28 días antes de la administración del fármaco del estudio, y tampoco se permite la inclusión de radiación paliativa al esqueleto que ocurra dentro de los 14 días antes de la administración del fármaco del estudio.
3. No se permite la inclusión de sujetos que se hayan sometido a cirugía mayor (por ejemplo, cirugía intratorácica, intraperitoneal o pélvica) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio o que aún no se hayan recuperado de los efectos secundarios asociados con dicha cirugía.
4. Además del CNMP, existen otros tumores malignos, o antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 5 años, excepto en los siguientes casos: Resección completa de carcinoma de células basales y escamosas de la piel y resección radical de cualquier tipo de carcinoma in situ.
5. Sufrir de trastorno cardíaco clínicamente significativo e incontrolable y/o eventos relacionados con el corazón dentro de los 6 meses, tales como:

(1) Angina inestable dentro de los 6 meses antes del período de selección; (2) Infarto de miocardio dentro de los 6 meses antes del período de selección; (3) Antecedentes documentados de insuficiencia cardíaca (Clase III-IV de la NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%; (4) Hipertensión incontrolable: presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg, con o sin tratamiento con fármacos antihipertensivos; se permite ajustar los fármacos antes del período de selección; (5) Arritmia ventricular; (6) Arritmias supraventriculares o sinusales pero difíciles de controlar con fármacos; (7) Arritmias que no pueden ser controladas por otros fármacos; (8) QTcF >470 ms (valor medio de tres lecturas corregidas usando la fórmula de Fridericia) durante el período de selección.

(9) El paciente tiene cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o eventos arritmicos, como alteraciones electrolíticas, que incluyen: Hipopotasemia de Grado 2 o superior según CTCAE (las alteraciones electrolíticas deben corregirse a ≤Grado 1 según CTCAE y documentarse antes de la primera dosis); insuficiencia cardíaca, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, o muerte súbita inexplicada en un familiar de primer grado menor de 40 años, o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y provocar torsades de pointes.

6. Sufrir de trastornos gastrointestinales o deterioro grave de la función gastrointestinal, que pueda afectar significativamente la absorción del fármaco (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas o vómitos incontrolables, diarrea o síndrome de malabsorción).

7. Incapacidad para suspender los siguientes medicamentos antes del inicio del fármaco del estudio y durante el estudio según el período de retirada proporcionado en el Apéndice 13.6 (consulte el Apéndice 13.6 para períodos de retirada específicos):

1. Inductores o inhibidores potentes de CYP3A4;
2. Fármacos metabolizados principalmente por CYP3A4;
3. Fármacos que pueden causar prolongación del intervalo QT o torsade de pointe. 8. No se permite la inclusión de pacientes con infección previa o concurrente por VIH. Los pacientes que son positivos para anticuerpos contra el VHC pueden ser incluidos si el ARN del VHC es indetectable (el límite inferior de normalidad para la detección del ARN del VHC se basa en los valores de prueba de cada sitio) y no hay infección concurrente por el virus de la hepatitis B (VHB). Se permite la inclusión de individuos infectados por el VHB si cumplen los siguientes criterios: 1) Los pacientes con hepatitis B activa deben cumplir las siguientes condiciones: Se administra tratamiento antiviral durante al menos 6 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio, el ADN del VHB debe ser <100 UI/mL, y los niveles de ALT y AST deben ser <LSN; 2) Los pacientes con hepatitis B resuelta o hepatitis B crónica deben cumplir los siguientes criterios: Los pacientes han recibido tratamiento antiviral profiláctico durante al menos 2-4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, las transaminasas han estado por debajo del LSN durante >6 meses, y el ADN del VHB está por debajo de 100 UI/mL (si está en estado de portador inactivo) 9. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres con potencial de embarazo deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de dosificación y durante 3 meses después de la interrupción del fármaco. Los hombres fértiles también deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de dosificación y durante 6 meses después de la interrupción del fármaco.

Se define como mujer con potencial de embarazo a una mujer no posmenopáusica que ha experimentado la menarquia y no se ha sometido a esterilización (histerectomía o salpingooforectomía bilateral) o no tiene otras causas de infertilidad permanente (como agenesia de Müller) determinadas por el investigador. La posmenopausia se define como amenorrea ≥ 12 meses sin otras razones biológicas o fisiológicas.

10. Debido a la existencia de otras enfermedades médicas graves, agudas o crónicas (por ejemplo, diabetes incontrolable o trastorno psíquico o pruebas de laboratorio anormales), los investigadores juzgaron que participar en el tratamiento del estudio puede traer más riesgos a los sujetos o dificultar la interpretación de los resultados del estudio.

11. Antecedentes previos de enfermedad pulmonar intersticial, incluida neumonía por radiación clínicamente significativa (por ejemplo, que afecta la vida diaria o requiere intervención de tratamiento).

12. Sujetos que hayan recibido previamente tratamiento con el producto farmacéutico o sustancia activa de zorifertinib.

13. Un antecedente claro conocido de alergia al principio activo o excipientes de zorifertinib o a fármacos con una estructura química o clase similar a zorifertinib.

14. Debido a otras enfermedades combinadas u otros factores, los investigadores juzgaron que participar en el ensayo clínico puede traer mayores riesgos a los sujetos.