Zorifertinib z Osimertinibem w leczeniu NSCLC z progresją opon mózgowo-rdzeniowych

Kryteria włączenia:

Do włączenia do badania pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria.

1. Pacjent lub opiekun musi zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody na udział w tym badaniu.
2. W okresie badań przesiewowych badani muszą mieć wcześniejsze rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne NSCLC z mutacją EGFR uczulającą (w tym L858R i/lub Exon19Del).
3. Do badania mogą być włączeni wyłącznie pacjenci, u których po leczeniu osimertynibem (w standardowej dawce 80 mg QD; jeśli dawka wynosi 160 mg QD, musi być zmniejszona do 80 mg QD na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia badawczego) doszło do progresji oponowej (nowo powstała progresja oponowa lub pacjenci z istniejącą progresją oponową słabo kontrolowaną przy użyciu osimertynibu w połączeniu z dostępnym konwencjonalnym leczeniem [objawy OUN nie ustępują lub cytologia płynu mózgowo-rdzeniowego nie ulega negatywizacji], ale dostępne leczenie konwencjonalne musi być odstawione na co najmniej 4 tygodnie) i nie mają progresji pozaczaszkowej.
4. Badani z przerzutami do opon miękkich powinni mieć dodatnie wyniki cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).
   Badani z ujemną cytologią CSF, ale z dużym podejrzeniem przerzutów do opon miękkich w połączeniu z biochemicznym badaniem CSF i badaniem obrazowym MRI mózgu lub rdzenia kręgowego, mogą być włączeni do badania.
5. Badani z progresją oponową i progresją miąższu mózgu mogą być włączeni do badania.
6. Badani muszą mieć co najmniej jeden powtarzalnie ocenialny, mierzalny celowy zmianę (wewnątrzczaszkową i/lub pozaczaszkową) według kryteriów mRECIST 1.1 lub powtarzalnie ocenialną zmianę według kryteriów RANO-LM.
7. Badani muszą mieć ≥ 18 lat przed podpisaniem formularza świadomej zgody (ICF).
8. Jeśli występują objawy neurologiczne, muszą być spełnione następujące warunki: Zdolność do przyjmowania i połykania leków doustnych; Brak konieczności zwiększania dawki hormonów w celu poprawy kontroli objawów ośrodkowego układu nerwowego przez co najmniej 1 tydzień przed leczeniem badawczym.
   Jeśli pacjent przyjmuje hormony w celu leczenia zaburzeń czynności endokrynnej lub objawów związanych z nowotworem (nie związanych z ośrodkowym układem nerwowym), dawka musi być stabilna lub zmniejszona w ciągu 5 dni przed podaniem leku badawczego.
   Uwaga: Dawka hormonów powinna być stabilna 5 dni przed wykonaniem bazowego badania MRI mózgu.
9. Wszystkie toksyczności związane z terapią przeciwnowotworową (w tym radioterapią) muszą ustąpić do ≤ stopnia 1 (CTCAE 5.0, dla neurotoksyczności związanej z leczeniem platyną wystarczy ustąpienie do ≤ stopnia 2 [CTCAE]) przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
   Pacjenci z łysieniem w dowolnym stopniu mogą być włączeni do badania.

10. Badanie okresu badań przesiewowych pacjentów musi spełniać następujące warunki:

    • Liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
    • Płytki krwi ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x ULN lub klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 mL/min
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x ULN (dla pacjentów z zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby dopuszczalne ≤ 3 x ULN)
    • AspAT ≤ 2 x ULN (dla pacjentów z przerzutami do wątroby dopuszczalne ≤ 3 x ULN)
    • AlAT ≤ 2 x ULN (dla pacjentów z przerzutami do wątroby dopuszczalne ≤ 3 x ULN)
11. Szacowany czas przeżycia badanych wynosi ≥ 6 tygodni.
12. Wynik w skali sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie mogą zostać włączeni do badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczających:

1. Badani, którzy planują otrzymać radioterapię mózgu lub wstrzyknięcie dooponowe w okresie od podpisania ICF do podania leku badawczego.
2. Nie można włączyć do badania osób z historią radioterapii w ciągu 28 dni przed podaniem leku badawczego, a także osób z paliatywnym napromienianiem szkieletu w ciągu 14 dni przed podaniem leku badawczego.
3. Nie można włączyć do badania osób, które przeszły poważną operację (np. wewnątrzklatkową, wewnątrzbrzuszną lub miedniczną) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego lub które nie wyzdrowiały jeszcze z działań niepożądanych związanych z taką operacją.
4. Oprócz NSCLC występują inne nowotwory złośliwe lub historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem następujących przypadków: Całkowita resekcja raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry oraz radykalna resekcja raka in situ dowolnego typu.
5. Występowanie klinicznie istotnych i niekontrolowanych zaburzeń serca i/lub zdarzeń sercowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, takich jak:

(1) Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed okresem badań przesiewowych; (2) Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed okresem badań przesiewowych; (3) Udokumentowana historia niewydolności serca (klasa NYHA III-IV) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; (4) Niekontrolowane nadciśnienie: skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg, z leczeniem przeciwnadciśnieniowym lub bez; leki można dostosować przed okresem badań przesiewowych; (5) Arytmia komorowa; (6) Arytmie nadkomorowe lub zatokowe, ale trudne do kontrolowania lekami; (7) Arytmie, których nie można kontrolować innymi lekami; (8) QTcF > 470 ms (wartość średnia z trzech odczytów skorygowana wzorem Fridericii) w okresie badań przesiewowych.

(9) Pacjent ma jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmicznych, takie jak zaburzenia elektrolitowe, w tym: hipokaliemia stopnia 2 lub wyższego według CTCAE (zaburzenia elektrolitowe należy skorygować do ≤ stopnia 1 według CTCAE i udokumentować przed pierwszą dawką); niewydolność serca, wrodzony zespół długiego QT, rodzinna historia zespołu długiego QT lub niewyjaśniona nagła śmierć u krewnych pierwszego stopnia w wieku poniżej 40 lat, lub jakiekolwiek jednoczesne leki znane z wydłużania odstępu QT i prowadzenia do torsades de pointes.

6. Cierpienie na zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub poważne upośledzenie czynności żołądkowo-jelitowej, co może znacząco wpłynąć na wchłanianie leku (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności lub wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania).

7. Niemożność odstawienia następujących leków przed rozpoczęciem podawania leku badawczego i w trakcie badania zgodnie z okresem odstawienia podanym w Załączniku 13.6 (szczegółowe okresy odstawienia patrz Załącznik 13.6):

1. Silne induktory lub inhibitory CYP3A4;
2. Leki metabolizowane głównie przez CYP3A4;
3. Leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointe.
   8. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym zakażeniem HIV nie mogą być włączeni do badania.
   Pacjenci z dodatnim przeciwciałem przeciwko HCV mogą być włączeni, jeśli HCV-RNA jest niewykrywalne (dolna granica normy dla wykrywania HCV-RNA opiera się na wartościach testowych każdego ośrodka) i nie ma współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
   Osoby zakażone HBV mogą być włączeni, jeśli spełniają następujące kryteria: 1) Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B muszą spełniać następujące warunki: Leczenie przeciwwirusowe jest prowadzone przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, HBV DNA musi być < 100 IU/mL, a poziomy ALT i AST muszą być < ULN; 2) Pacjenci z wyleczonym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym zapaleniem wątroby typu B muszą spełniać następujące kryteria: Pacjenci otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe przez co najmniej 2-4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badawczego, transaminazy były poniżej ULN przez > 6 miesięcy, a HBV DNA jest poniżej 100 IU/mL (jeśli w stanie nieaktywnego nosicielstwa).
   9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
   Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w okresie podawania leku i przez 3 miesiące po odstawieniu leku.
   Płodni mężczyźni również muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w okresie podawania leku i przez 6 miesięcy po odstawieniu leku.

Kobieta w wieku rozrodczym definiowana jest jako kobieta niepo menopauzalna, która doświadczyła menarche i nie przeszła sterylizacji (histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii) lub nie ma innych przyczyn trwałej niepłodności (takich jak agenezja Müllera) ustalonych przez badacza.
Menopauza definiowana jest jako brak miesiączki ≥ 12 miesięcy bez innych biologicznych lub fizjologicznych przyczyn.

10. Ze względu na istnienie innych poważnych, ostrych lub przewlekłych chorób medycznych (np. niekontrolowana cukrzyca lub zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych), badacze uznali, że udział w leczeniu badawczym może przynieść większe ryzyko dla badanych lub utrudnić interpretację wyników badania.

11. Wcześniejsze występowanie śródmiąższowej choroby płuc, w tym klinicznie istotnego popromiennego zapalenia płuc (np. wpływającego na codzienne życie lub wymagającego interwencji terapeutycznej).

12. Badani, którzy wcześniej otrzymywali leczenie produktem leczniczym lub substancją czynną zorifertynibu.

13. Wyraźna znana historia alergii na substancję czynną lub składniki pomocnicze zorifertynibu lub na leki o podobnej strukturze chemicznej lub klasie do zorifertynibu.

14. Ze względu na inne choroby współistniejące lub inne czynniki, badacze uznali, że udział w badaniu klinicznym może przynieść większe ryzyko dla badanych.