Zorifertinib s osimertinibem u NSCLC s meningeální progresí

Kriteria pro zařazení:

Pro zařazení do studie musí pacienti splňovat všechna následující kritéria.

1. Pacient nebo zákonný zástupce musí porozumět a podepsat informovaný souhlas této studie.
2. Během screeningového období musí mít subjekty předchozí histologickou nebo cytologickou diagnózu NSCLC se senzitizující mutací EGFR (včetně L858R a/nebo Exon19Del).
3. Do studie mohou být zařazeni pouze pacienti, u kterých došlo k meningeální progresi po léčbě osimertinibem (standardní dávka 80 mg QD; pokud je dávka 160 mg QD, musí být snížena na 80 mg QD alespoň 1 týden před zahájením studijní léčby) (nově vznikající meningeální progrese nebo pacienti s existující meningeální progresí, která je špatně kontrolována pomocí osimertinibu v kombinaci s dostupnou konvenční léčbou [neurologické příznaky nejsou zmírněny nebo cytologie mozkomíšního moku se nezmění na negativní], ale dostupná konvenční léčba musí být vysazena alespoň 4 týdny) a nemají mimolební progresi.
4. Subjekty s leptomeningeálními metastázami by měly mít pozitivní výsledky cytologie mozkomíšního moku (CSF). Subjekty s negativní cytologií CSF, ale s vysokým podezřením na leptomeningeální metastázy v kombinaci s biochemickým testem CSF a zobrazovacím vyšetřením MRI mozku nebo míchy, mohou být do studie zařazeny.
5. Subjekty s meningeální progresí a progresí mozkového parenchymu mohou být do studie zařazeny.
6. Subjekty musí mít alespoň jedno opakovaně hodnotitelné, měřitelné cílové ložisko (nitrolební a/nebo mimolební) podle kritérií mRECIST 1.1 nebo opakovaně hodnotitelné ložisko podle kritérií RANO-LM.
7. Subjekty musí být ≥ 18 let před podpisem informovaného souhlasu (ICF).
8. Pokud jsou přítomny neurologické příznaky, musí být splněny následující podmínky: Schopnost užívat a polykat perorální léky; Není nutné zvyšovat dávku hormonů pro lepší kontrolu příznaků centrálního nervového systému alespoň 1 týden před studijní léčbou. Pokud pacient užívá hormony za účelem léčby endokrinní dysfunkce nebo nádorových příznaků (nesouvisejících s centrálním nervovým systémem), dávka musí být stabilní nebo snížená do 5 dnů před podáním studijního léku. Poznámka: Dávka hormonů by měla být stabilní 5 dnů před základním MRI mozku.
9. Veškeré toxicity související s protinádorovou léčbou (včetně radioterapie) se musí před zahájením studijní léčby vyřešit na ≤ stupeň 1 (CTCAE 5.0, u neurotoxicity související s léčbou platinou postačuje vyřešení na ≤ stupeň 2 [CTCAE]). Pacienti s alopecií jakéhokoli stupně mohou být do studie zařazeni.

10. Vyšetření během screeningového období musí u pacientů splňovat následující:

    • Počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Trombocyty ≥ 100 x 10⁹/L
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Kreatinin v krvi ≤ 1,5 x ULN, nebo clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥ 50 mL/min
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo metastázami do jater je přijatelný ≤3 x ULN)
    • Glutamát-oxalacetát transamináza ≤ 2 x ULN (u pacientů s metastázami do jater je přijatelný ≤ 3 x ULN)
    • Glutamát-pyruvát transamináza ≤ 2 x ULN (u pacientů s metastázami do jater je přijatelný ≤ 3 x ULN)
11. Odhadovaná doba přežití subjektů je ≥ 6 týdnů.
12. Skóre na stupnici Karnofského výkonnostního stavu (KPS) ≥ 60.

Kriteria pro vyloučení:

Pacienti nesmějí vstoupit do studie, pokud je splněno kterékoliv z následujících vylučovacích kritérií:

1. Subjekty, které plánují podstoupit radioterapii mozku nebo intratekální injekci v období od podpisu ICF do podání studijního léku.
2. Radioterapie v anamnéze do 28 dnů před podáním studijního léku není povolena pro zařazení a paliativní ozáření kostry do 14 dnů před podáním studijního léku také není povoleno pro zařazení.
3. Subjekty, které podstoupily velkou operaci (např. nitrohrudní, nitrobřišní nebo pánevní chirurgii) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo které se ještě nezotavily z vedlejších účinků spojených s takovou operací, nesmějí být do studie zařazeny.
4. Kromě NSCLC existují další maligní nádory nebo anamnéza jiných maligních nádorů do 5 let, s výjimkou následujících případů: Kompletní resekce bazocelulárního a dlaždicobuněčného karcinomu kůže a radikální resekce jakéhokoli typu karcinomu in situ.
5. Trpění klinicky významnou a nekontrolovatelnou srdeční poruchou a/nebo srdečními událostmi do 6 měsíců, jako jsou:

(1) Nestabilní angina pectoris do 6 měsíců před screeningovým obdobím; (2) Infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningovým obdobím; (3) Dokumentovaná anamnéza srdečního selhání (NYHA třída III-IV) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%; (4) Nekontrolovatelná hypertenze: systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg, s nebo bez léčby antihypertenzivy; léky je povoleno upravit před screeningovým obdobím; (5) Komorová arytmie; (6) Supraventrikulární nebo sinusové arytmie, ale obtížně kontrolovatelné léky; (7) Arytmie, které nelze kontrolovat jinými léky; (8) QTcF >470 ms (průměrná hodnota tří měření korigovaná pomocí Fridericiova vzorce) během screeningového období.

(9) Pacient má jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo arytmických událostí, jako jsou poruchy elektrolytů, včetně: Hypokalemie stupně 2 nebo vyšší podle CTCAE (poruchy elektrolytů by měly být korigovány na ≤ stupeň 1 podle CTCAE a zdokumentovány před první dávkou); srdeční selhání, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt u příbuzného prvního stupně mladšího 40 let, nebo jakýkoli současný lék známý pro prodlužování QT intervalu a vedoucí k torsade de pointes.

6. Trpění gastrointestinálními poruchami nebo závažným poškozením gastrointestinální funkce, což může významně ovlivnit vstřebávání léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovatelná nevolnost nebo zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom).

7. Neschopnost vysadit následující léky před zahájením studijního léku a během studie podle lhůty vysazení uvedené v Příloze 13.6 (viz Příloha 13.6 pro konkrétní lhůty vysazení):

1. Silné induktory nebo inhibitory CYP3A4;
2. Léky převážně metabolizované CYP3A4;
3. Léky, které mohou způsobit prodloužení QT intervalu nebo torsade de pointes. 8. Pacienti s předchozí nebo současnou infekcí HIV nesmějí být zařazeni. Pacienti s pozitivním protilátkovým testem na HCV mohou být zařazeni, pokud je HCV-RNA nedetekovatelná (dolní mez normálu pro detekci HCV-RNA je založena na testovacích hodnotách každého pracoviště) a nedochází k současné infekci virem hepatitidy B (HBV). Jedinci infikovaní HBV mohou být zařazeni, pokud splňují následující kritéria: 1) Pacienti s aktivní hepatitidou B musí splňovat následující podmínky: Antivirová léčba je podávána alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby, HBV DNA musí být <100 IU/mL a hladiny ALT a AST musí být <ULN; 2) Pacienti s vyléčenou hepatitidou B nebo chronickou hepatitidou B musí splňovat následující kritéria: Pacienti dostávali profylaktickou antivirovou léčbu alespoň 2-4 týdny před zahájením studijní léčby, transaminázy byly pod ULN >6 měsíců a HBV DNA je pod 100 IU/mL (pokud je v neaktivním nosičském stavu) 9. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Ženy v reprodukčním věku musí během podávání léku a po dobu 3 měsíců po vysazení léku používat vysoce účinné antikoncepční metody. Plodní muži musí také používat vysoce účinné antikoncepční metody během podávání léku a po dobu 6 měsíců po vysazení léku.

Žena v reprodukčním věku je definována jako žena, která není po menopauze, zažila menarché a nepodstoupila sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální salpingooforektomii) nebo nemá jiné příčiny trvalé neplodnosti (jako je ageneze Müllerových vývodů) stanovené vyšetřovatelem. Postmenopauza je definována jako amenorea ≥ 12 měsíců bez jiných biologických nebo fyziologických důvodů.

10. Kvůli existenci jiných závažných, akutních nebo chronických zdravotních onemocnění (např. nekontrolovatelný diabetes nebo psychická porucha nebo abnormální laboratorní testy) vyšetřovatelé posoudili, že účast na studijní léčbě může subjektům přinést více rizik nebo ztížit interpretaci výsledků studie.

11. Předchozí onemocnění intersticiální plicní nemocí, včetně klinicky významné radiační pneumonitidy (např. ovlivňující každodenní život nebo vyžadující léčebný zásah).

12. Subjekty, které dříve podstoupily léčbu léčivým přípravkem nebo léčivou látkou zorifertinibu.

13. Jasná známá anamnéza alergie na účinnou látku nebo pomocné látky zorifertinibu nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako zorifertinib.

14. Kvůli jiným kombinovaným onemocněním nebo jiným faktorům vyšetřovatelé posoudili, že účast na klinické studii může subjektům přinést větší rizika.