Zorifertinib met Osimertinib voor NSCLC met meningeale progressie

Inclusiecriteria:

Voor inclusie in de studie moeten patiënten aan alle volgende criteria voldoen.

1. De patiënt of voogd dient het geïnformeerde toestemmingsformulier van deze studie te begrijpen en te ondertekenen.
2. Tijdens de screeningsperiode moeten proefpersonen een eerdere histologische of cytologische diagnose van NSCLC hebben met een sensibiliserende EGFR-mutatie (inclusief L858R en/of Exon19Del).
3. Alleen patiënten die meningeale progressie hebben ontwikkeld na osimertinib-behandeling (in een standaarddosering van 80 mg QD; als de dosering 160 mg QD is, moet deze minimaal 1 week voor aanvang van de studiebehandeling worden verlaagd naar 80 mg QD) (nieuw ontstane meningeale progressie, of patiënten met bestaande meningeale progressie die slecht wordt gecontroleerd met osimertinib gecombineerd met beschikbare conventionele behandeling [CNS-symptomen niet verlicht of CSF-cytologie niet negatief], maar de beschikbare conventionele behandeling moet minimaal 4 weken zijn uitgewassen) en geen extracraniële progressie hebben, mogen worden geïncludeerd.
4. Proefpersonen met leptomeningeale metastasen moeten positieve resultaten hebben van cerebrospinale vloeistof (CSF) cytologie. Proefpersonen met negatieve CSF-cytologie maar bij wie leptomeningeale metastasen sterk worden vermoed in combinatie met CSF-biochemische test en hersen- of ruggemerg-MRI-onderzoek, mogen in de studie worden geïncludeerd.
5. Proefpersonen met meningeale progressie en hersenparenchymprogressie mogen worden geïncludeerd.
6. Proefpersonen moeten ten minste één herhaaldelijk evalueerbare, meetbare doel laesie (intracranieel en/of extracranieel) hebben volgens mRECIST 1.1-criteria of een herhaaldelijk evalueerbare laesie volgens RANO-LM-criteria.
7. Proefpersonen moeten ≥ 18 jaar oud zijn voor het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
8. Indien er neurologische symptomen zijn, moeten de volgende voorwaarden worden voldaan: In staat om orale medicatie in te nemen en door te slikken; Geen noodzaak om de hormoondosering te verhogen om de controle over centrale zenuwstelsel-symptomen te versterken gedurende minimaal 1 week voor aanvang van de studiebehandeling. Indien een patiënt hormonen gebruikt voor de behandeling van endocriene disfunctie of tumorgerelateerde symptomen (niet centraal zenuwstelsel-gerelateerd), moet de dosering stabiel zijn of zijn verlaagd binnen 5 dagen voorafgaand aan de studiemedicatie. Opmerking: De hormoondosering moet 5 dagen voor de baseline hersen-MRI stabiel zijn.
9. Alle toxiciteiten gerelateerd aan antitumor therapie (inclusief radiotherapie) moeten zijn opgelost tot ≤ Graad 1 (CTCAE 5.0, voor neurotoxiciteit gerelateerd aan platinabehandeling is het voldoende als deze is opgelost tot ≤ Graad 2 [CTCAE]) voordat de studiebehandeling start. Patiënten met alopecia van welke graad dan ook mogen worden geïncludeerd.

10. Het onderzoek tijdens de screeningsperiode van patiënten moet aan het volgende voldoen:

    • Neutrofiel aantal ≥ 1,5 x 109/L
    • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dL
    • Bloedcreatinine ≤ 1,5 x ULN, of creatinineklaring (Cockcroft-Gault formule) ≥ 50 mL/min
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (voor patiënten met het syndroom van Gilbert of levermetastasen, ≤3 x ULN is acceptabel)
    • Glutamaat-oxaalacetaat transferase ≤ 2 x ULN (voor patiënten met levermetastasen, ≤ 3 x ULN is acceptabel)
    • Glutamaat-pyruvaat transaminase ≤ 2 x ULN (voor patiënten met levermetastasen, ≤ 3 x ULN is acceptabel)
11. De geschatte overlevingstijd van proefpersonen is ≥ 6 weken.
12. Karnofsky Performance Status (KPS) schaal score ≥ 60.

Exclusiecriteria:

Patiënten mogen niet deelnemen aan de studie als aan een van de volgende exclusiecriteria wordt voldaan:

1. Proefpersonen die van plan zijn hersenbestraling of intrathecale injectie te ondergaan in de periode van het ondertekenen van het ICF tot aan de studiemedicatie.
2. Een bestralingsgeschiedenis binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van het studiegeneesmiddel is niet toegestaan voor inclusie, en palliatieve bestraling van het skelet binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van het studiegeneesmiddel is evenmin toegestaan voor inclusie.
3. Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intrathoracaal, intraperitoneaal of bekkenoperatie) binnen 4 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling of die nog niet zijn hersteld van de bijwerkingen geassocieerd met een dergelijke operatie, mogen niet worden geïncludeerd.
4. Naast NSCLC zijn er andere kwaadaardige tumoren, of een geschiedenis van andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar, behalve in de volgende gevallen: Volledige resectie van huidbasale en plaveiselcelcarcinoom en radicale resectie van elk type carcinoma in situ.
5. Lijden aan klinisch significante en oncontroleerbare hartaandoeningen en/of hartgerelateerde gebeurtenissen binnen 6 maanden, zoals:

(1) Onstabiele angina binnen 6 maanden voorafgaand aan de screeningsperiode; (2) Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screeningsperiode; (3) Gedocumenteerde geschiedenis van hartfalen (NYHA Klasse III-IV) of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50%; (4) Oncontroleerbare hypertensie: systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg, met of zonder antihypertensieve medicatie; de medicatie mag worden aangepast voorafgaand aan de screeningsperiode; (5) Ventriculaire aritmie; (6) Supraventriculaire of sinusaritmieën maar moeilijk te controleren met medicatie; (7) Aritmieën die niet kunnen worden gecontroleerd door andere medicatie; (8) QTcF >470 ms (gemiddelde van drie metingen gecorrigeerd met de Fridericia-formule) tijdens de screeningsperiode.

(9) De patiënt heeft factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals elektrolytstoornissen, waaronder: Graad 2 of hogere hypokaliëmie volgens CTCAE (elektrolytstoornissen moeten worden gecorrigeerd tot ≤Graad 1 volgens CTCAE en gedocumenteerd voor de eerste dosis); hartfalen, aangeboren lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarbaar plotseling overlijden bij een eerstegraads familielid onder de 40 jaar, of gelijktijdig gebruik van medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en torsades de pointes veroorzaakt.

6. Lijden aan gastro-intestinale aandoeningen of ernstige beperking van de gastro-intestinale functie, die de absorptie van het geneesmiddel aanzienlijk kan beïnvloeden (bijv. ulceratieve aandoeningen, oncontroleerbare misselijkheid of braken, diarree of malabsorptiesyndroom).

7. Niet in staat zijn om de volgende medicatie te staken voor aanvang van het studiegeneesmiddel en tijdens de studie volgens de wash-outperiode vermeld in Bijlage 13.6 (zie Bijlage 13.6 voor specifieke wash-outperiodes):

1. Sterke CYP3A4-induceerders of -remmers;
2. Geneesmiddelen voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4;
3. Geneesmiddelen die QT-intervalverlenging of torsade de pointe kunnen veroorzaken. 8. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige HIV-infectie mogen niet worden geïncludeerd. Patiënten die HCV-antilichaam positief zijn, kunnen worden geïncludeerd als HCV-RNA niet detecteerbaar is (de ondergrens van normaal voor HCV-RNA-detectie is gebaseerd op de testwaarden van elke locatie) en er geen gelijktijdige hepatitis B-virus (HBV) infectie is. HBV-geïnfecteerde individuen mogen worden geïncludeerd als zij voldoen aan de volgende criteria: 1) Patiënten met actieve hepatitis B moeten voldoen aan de volgende voorwaarden: Antivirale behandeling wordt gegeven gedurende ten minste 6 weken voor aanvang van de studiebehandeling, HBV-DNA moet <100 IU/mL zijn, en ALT- en AST-niveaus moeten <ULN zijn; 2) Patiënten met opgeloste hepatitis B of chronische hepatitis B moeten voldoen aan de volgende criteria: Patiënten hebben profylactische antivirale behandeling ontvangen gedurende ten minste 2-4 weken voor aanvang van de studiebehandeling, transaminasen zijn lager dan ULN geweest gedurende >6 maanden, en HBV-DNA is lager dan 100 IU/mL (indien in een inactieve dragerstatus) 9. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de doseringsperiode en gedurende 3 maanden na stopzetting van het geneesmiddel. Vruchtbare mannen moeten ook zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de doseringsperiode en gedurende 6 maanden na stopzetting van het geneesmiddel.

Een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als een niet-postmenopauzale vrouw die menarche heeft ervaren en geen sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie) of geen andere oorzaken van permanente onvruchtbaarheid heeft (zoals Müller-agenese) zoals bepaald door de onderzoeker. Postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe ≥ 12 maanden zonder andere biologische of fysiologische redenen.

10. Vanwege het bestaan van andere ernstige, acute of chronische medische aandoeningen (bijv. oncontroleerbare diabetes of psychische stoornis of abnormale laboratoriumtesten), oordeelden de onderzoekers dat deelname aan de studiebehandeling meer risico's voor de proefpersonen kan opleveren of het moeilijk kan maken de studieresultaten te interpreteren.

11. Eerder geleden aan interstitiële longziekte, waaronder klinisch significante stralingspneumonie (bijv. van invloed op het dagelijks leven of behandeling vereist).

12. Proefpersonen die eerder behandeling hebben ontvangen met zorifertinib geneesmiddel of werkzame stof.

13. Een duidelijk bekende geschiedenis van allergie voor de werkzame stof of hulpstoffen van zorifertinib of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als zorifertinib.

14. Vanwege andere gecombineerde aandoeningen of andere factoren, oordeelden de onderzoekers dat deelname aan de klinische studie grotere risico's voor de proefpersonen kan opleveren.