Зорифертиниб с осимертинибом при НМРЛ с прогрессированием в мозговых оболочках

Критерии включения:

Для включения в исследование пациенты должны соответствовать всем следующим критериям.

1. Пациент или опекун должен понимать и подписать форму информированного согласия данного исследования.
2. В период скрининга у субъектов должен быть предыдущий гистологический или цитологический диагноз НМРЛ с сенсибилизирующей мутацией EGFR (включая L858R и/или Exon19Del).
3. К участию допускаются только пациенты, у которых развился менингеальный прогресс после лечения осимертинибом (в стандартной дозе 80 мг один раз в сутки; если доза составляет 160 мг один раз в сутки, она должна быть снижена до 80 мг один раз в сутки как минимум за 1 неделю до начала исследуемого лечения) (новый менингеальный прогресс или пациенты с существующим менингеальным прогрессом, который плохо контролируется с помощью осимертиниба в сочетании с доступным обычным лечением [симптомы ЦНС не купируются или цитология СМЖ не становится отрицательной], но доступное обычное лечение должно быть отменено как минимум за 4 недели) и у которых нет экстракраниального прогресса.
4. У субъектов с лептоменингеальными метастазами должны быть положительные результаты цитологии спинномозговой жидкости (СМЖ). Субъекты с отрицательной цитологией СМЖ, но с высокой подозрением на лептоменингеальные метастазы в сочетании с биохимическим анализом СМЖ и МРТ-исследованием головного или спинного мозга, допускаются к включению в исследование.
5. Субъекты с менингеальным прогрессом и прогрессом паренхимы головного мозга допускаются к включению.
6. Субъекты должны иметь как минимум один повторно оцениваемый, измеримый целевой очаг (внутричерепной и/или экстракраниальный) согласно критериям mRECIST 1.1 или повторно оцениваемый очаг согласно критериям RANO-LM.
7. Субъекты должны быть ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ИС).
8. При наличии неврологических симптомов должны быть соблюдены следующие условия: способность принимать и глотать пероральные препараты; отсутствие необходимости увеличивать дозу гормонов для усиления контроля над симптомами центральной нервной системы как минимум за 1 неделю до исследуемого лечения. Если пациент принимает гормоны с целью лечения эндокринной дисфункции или симптомов, связанных с опухолью (не связанных с центральной нервной системой), доза должна быть стабильной или сниженной в течение 5 дней до приема исследуемого препарата. Примечание: доза гормонов должна быть стабильной за 5 дней до базовой МРТ головного мозга.
9. Все токсичности, связанные с противоопухолевой терапией (включая лучевую терапию), должны быть разрешены до ≤ 1 степени (CTCAE 5.0, для нейротоксичности, связанной с лечением платиной, достаточно разрешения до ≤ 2 степени [CTCAE]) до начала исследуемого лечения. Пациенты с алопецией любой степени допускаются к включению.

10. Обследование пациентов в период скрининга должно соответствовать следующим показателям:

    • Количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10⁹/л
    • Тромбоциты ≥ 100 x 10⁹/л
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
    • Креатинин крови ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (для пациентов с синдромом Жильбера или метастазами в печень допустимо ≤ 3 x ВГН)
    • Аспартатаминотрансфераза ≤ 2 x ВГН (для пациентов с метастазами в печень допустимо ≤ 3 x ВГН)
    • Аланинаминотрансфераза ≤ 2 x ВГН (для пациентов с метастазами в печень допустимо ≤ 3 x ВГН)
11. Расчетное время выживания субъектов составляет ≥ 6 недель.
12. Оценка по шкале Карновского (KPS) ≥ 60.

Критерии исключения:

Пациенты не могут быть включены в исследование, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Субъекты, которые планируют получить лучевую терапию головного мозга или интратекальную инъекцию в период от подписания ИС до приема исследуемого препарата.
2. История лучевой терапии в течение 28 дней до введения исследуемого препарата не допускается для включения, а паллиативное облучение скелета, проведенное в течение 14 дней до введения исследуемого препарата, также не допускается для включения.
3. Субъекты, которые перенесли серьезную операцию (например, внутригрудную, внутрибрюшную или тазовую) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения или которые еще не восстановились от побочных эффектов, связанных с такой операцией, не допускаются к включению.
4. Помимо НМРЛ, наличие других злокачественных опухолей или история других злокачественных опухолей в течение 5 лет, за исключением следующих случаев: полная резекция базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи и радикальная резекция любого типа карциномы in situ.
5. Наличие клинически значимого и неконтролируемого сердечного расстройства и/или сердечных событий в течение 6 месяцев, таких как:

(1) Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до периода скрининга; (2) Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до периода скрининга; (3) Документированная история сердечной недостаточности (NYHA класс III-IV) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%; (4) Неконтролируемая гипертензия: систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст., с лечением антигипертензивными препаратами или без него; допускается корректировка препаратов до периода скрининга; (5) Желудочковая аритмия; (6) Наджелудочковая или синусовая аритмия, но трудно контролируемая препаратами; (7) Аритмии, которые не могут быть контролируемы другими препаратами; (8) QTcF >470 мс (среднее значение трех измерений, скорректированное по формуле Фридеричиа) в период скрининга.

(9) Пациент имеет любые факторы, повышающие риск удлинения QTc или аритмических событий, такие как электролитные нарушения, включая: гипокалиемию 2 степени или выше по CTCAE (электролитные нарушения должны быть скорректированы до ≤1 степени по CTCAE и задокументированы до первой дозы); сердечная недостаточность, врожденный синдром удлиненного QT, семейная история синдрома удлиненного QT или необъяснимая внезапная смерть у родственника первой степени в возрасте до 40 лет, или любой сопутствующий препарат, известный как удлиняющий интервал QT и приводящий к пируэтной тахикардии.

6. Наличие желудочно-кишечных расстройств или серьезного нарушения функции желудочно-кишечного тракта, которые могут существенно повлиять на всасывание препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота или рвота, диарея или синдром мальабсорбции).

7. Невозможность прекратить прием следующих препаратов до начала приема исследуемого препарата и в течение исследования согласно периоду отмены, указанному в Приложении 13.6 (см. Приложение 13.6 для конкретных периодов отмены):

1. Сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4;
2. Препараты, в основном метаболизируемые CYP3A4;
3. Препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT или пируэтную тахикардию.
4. Пациенты с предыдущей или сопутствующей ВИЧ-инфекцией не допускаются к включению. Пациенты с положительным антителом к HCV могут быть включены, если HCV-PHK не обнаруживается (нижний предел нормы для обнаружения HCV-PHK основан на значениях тестов каждого центра) и нет сопутствующей инфекции вирусом гепатита B (HBV). Инфицированные HBV лица допускаются к включению, если они соответствуют следующим критериям: 1) Пациенты с активным гепатитом B должны соответствовать следующим условиям: противовирусное лечение проводится как минимум 6 недель до начала исследуемого лечения, ДНК HBV должна быть <100 МЕ/мл, а уровни АЛТ и АСТ должны быть <ВГН; 2) Пациенты с разрешенным гепатитом B или хроническим гепатитом B должны соответствовать следующим критериям: пациенты получали профилактическое противовирусное лечение как минимум 2-4 недели до начала исследуемого лечения, трансаминазы были ниже ВГН >6 месяцев, и ДНК HBV ниже 100 МЕ/мл (если в состоянии неактивного носительства).
5. Женщины, которые беременны или кормят грудью. Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в период приема препарата и в течение 3 месяцев после его отмены. Фертильные мужчины также должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в период приема препарата и в течение 6 месяцев после его отмены.

Женщина детородного возраста определяется как не находящаяся в постменопаузе женщина, у которой была менархе и которая не подвергалась стерилизации (гистерэктомии или двусторонней сальпингоофорэктомии) или не имеет других причин постоянного бесплодия (таких как агенезия Мюллерова протока), определенных исследователем. Постменопауза определяется как аменорея ≥ 12 месяцев без других биологических или физиологических причин.

10. Из-за наличия других серьезных, острых или хронических медицинских заболеваний (например, неконтролируемый диабет или психическое расстройство или аномальные лабораторные тесты) исследователи сочли, что участие в исследуемом лечении может принести больше рисков для субъектов или затруднить интерпретацию результатов исследования.

11. Предыдущее заболевание интерстициальной болезнью легких, включая клинически значимую радиационную пневмонию (например, влияющую на повседневную жизнь или требующую лечебного вмешательства).

12. Субъекты, которые ранее получали лечение препаратом или веществом зорифертиниба.

13. Четкий известный анамнез аллергии на активный ингредиент или вспомогательные вещества зорифертиниба или на препараты с химической структурой или классом, подобным зорифертинибу.

14. Из-за других сопутствующих заболеваний или других факторов исследователи сочли, что участие в клиническом испытании может принести большие риски для субъектов.