Zorifertinib med Osimertinib til NSCLC med meningeal progression

Inklusionskriterier:

For inklusion i studiet skal patienter opfylde alle følgende kriterier.

1. Patienten eller værgen skal forstå og underskrive informeret samtykkeformularen for dette studie.
2. I screeningsperioden skal forsøgspersoner have en tidligere histologisk eller cytologisk diagnose af NSCLC med en sensitiverende EGFR-mutation (herunder L858R og/eller Exon19Del).
3. Kun patienter, der har udviklet meningeal progression efter behandling med osimertinib (i en standarddosis på 80 mg QD; hvis dosen er 160 mg QD, skal den reduceres til 80 mg QD i mindst 1 uge før modtagelse af studiebehandling) (nyopstået meningeal progression, eller patienter med eksisterende meningeal progression, der er dårligt kontrolleret med osimertinib kombineret med tilgængelig konventionel behandling [CNS-symptomer ikke lindret eller CSF-cytologi ikke blevet negativ], men den tilgængelige konventionelle behandling skal være udvasket i mindst 4 uger) og ingen ekstrakraniel progression har, må indgå.
4. Forsøgspersoner med leptomeningeale metastaser skal have positive resultater af cerebrospinalvæske (CSF) cytologi. Forsøgspersoner med negativ CSF-cytologi, men som i høj grad mistænkes for leptomeningeale metastaser i kombination med CSF-biokemisk test og hjerne- eller rygmarvs-MRI-skanning, må indgå i studiet.
5. Forsøgspersoner med meningeal progression og hjerne-parenkym progression må indgå.
6. Forsøgspersoner skal have mindst én gentagne gange vurderbar, målebar mål-læsion (intrakraniel og/eller ekstrakraniel) ifølge mRECIST 1.1-kriterier eller en gentagne gange vurderbar læsion ifølge RANO-LM-kriterier.
7. Forsøgspersoner skal være ≥ 18 år før underskrivelse af informeret samtykkeformular (ICF).
8. Hvis der er neurologiske symptomer, skal følgende betingelser være opfyldt: I stand til at indtage og synke oral medicin; Ingen behov for at øge hormondosis for at forbedre kontrol af centralnervesystemets symptomer i mindst 1 uge før studiebehandling. Hvis en patient tager hormon med henblik på behandling af endokrin dysfunktion eller tumorrelaterede symptomer (ikke centralnervesystem-relaterede), skal dosen være stabil eller reduceret inden for 5 dage før studiemedicin. Bemærk: Hormondosis skal være stabil 5 dage før baseline hjerne-MRI.
9. Alle toksiciteter relateret til anti-tumorbehandling (herunder strålebehandling) skal være aftaget til ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0, det er tilstrækkeligt for neurotoksisitet relateret til platinabehandling at aftage til ≤ Grad 2 [CTCAE]) før start af studiebehandling. Patienter med hårtab af enhver grad må indgå.

10. Undersøgelsen i screeningsperioden for patienter skal opfylde følgende:

    • Neutrofiltal ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Blodplader ≥ 100 x 10⁹/L
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
    • Blodkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller kreatinin clearance (Cockcroft-Gault formel) ≥ 50 mL/min
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for patienter med Gilberts syndrom eller levermetastaser, ≤ 3 x ULN er acceptabelt)
    • Glutamat-oxalacetat transferase ≤ 2 x ULN (for patienter med levermetastaser, ≤ 3 x ULN er acceptabelt)
    • Glutamat-pyruvat transaminase ≤ 2 x ULN (for patienter med levermetastaser, ≤ 3 x ULN er acceptabelt)
11. Den estimerede overlevelses tid for forsøgspersoner er ≥ 6 uger.
12. Karnofsky Performance Status (KPS) skala score ≥ 60.

Eksklusionskriterier:

Patienter må ikke indgå i studiet, hvis nogen af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Forsøgspersoner, der planlægger at modtage hjernebestråling eller intratekal injektion i perioden fra underskrivelse af ICF til studiemedicin.
2. Strålebehandlingshistorie inden for 28 dage før administration af studiemedicin er ikke tilladt for indgåelse, og palliativ strålebehandling til skelet, der forekommer inden for 14 dage før administration af studiemedicin, er heller ikke tilladt for indgåelse.
3. Forsøgspersoner, der har gennemgået større kirurgi (f.eks. intratorakal, intraperitoneal eller pelvic kirurgi) inden for 4 uger før første dosis af studiebehandling eller som endnu ikke er kommet sig fra bivirkningerne forbundet med sådan kirurgi, må ikke indgå.
4. Ud over NSCLC er der andre ondartede svulster, eller en historie med andre ondartede svulster inden for 5 år, bortset fra følgende tilfælde: Komplet resektion af hudbasalcelle- og pladecellecarcinom og radikal resektion af enhver type carcinoma in situ.
5. Lidelse af klinisk signifikant og ukontrollerbar hjerteforstyrrelse og/eller hjerterelaterede hændelser inden for 6 måneder, såsom:

(1) Ustabil angina inden for 6 måneder før screeningsperioden; (2) Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screeningsperioden; (3) Dokumenteret historie med hjertesvigt (NYHA klasse III-IV) eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%; (4) Ukontrollerbar hypertension: systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg, med eller uden antihypertensiv medicinbehandling; medicinen må justeres før screeningsperioden; (5) Ventrikulær arytmi; (6) Supraventrikulær eller sinusarytmi, men svært at kontrollere med medicin; (7) Arytmier, der ikke kan kontrolleres af anden medicin; (8) QTcF > 470 ms (middelværdi af tre aflæsninger korrigeret ved hjælp af Fridericia-formlen) under screeningsperioden.

(9) Patienten har nogen faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmiske hændelser, såsom elektrolytforstyrrelser, herunder: Grad 2 eller højere hypokalæmi ifølge CTCAE (elektrolytforstyrrelser skal korrigeres til ≤ Grad 1 ifølge CTCAE og dokumenteres før første dosis); hjertesvigt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklaret pludselig død i en førstegradsslægtning under 40 år, eller enhver samtidig medicin kendt for at forlænge QT-intervallet og føre til torsades de pointes.

6. Lidelse af gastrointestinale forstyrrelser eller alvorlig nedsættelse af gastrointestinal funktion, som kan påvirke lægemidelsabsorption signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrollerbar kvalme eller opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom).

7. I stand til at afbryde følgende medicin før start af studiemedicin og under studiet ifølge udvaskningsperioden angivet i Appendiks 13.6 (se Appendiks 13.6 for specifikke udvaskningsperioder):

1. Stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere;
2. Medicin hovedsageligt metaboliseret af CYP3A4;
3. Medicin, der kan forårsage QT-interval forlængelse eller torsade de pointe. 8. Patienter med en tidligere eller samtidig HIV-infektion må ikke indgå. Patienter, der er HCV-antistof positive, kan indgå, hvis HCV-RNA er ikke påviselig (den nedre grænse for normal for HCV-RNA-detektion er baseret på testværdierne på hvert center) og der ikke er samtidig hepatitis B-virus (HBV) infektion. HBV-infekterede individer må indgå, hvis de opfylder følgende kriterier: 1) Patienter med aktiv hepatitis B skal opfylde følgende betingelser: Antiviral behandling gives i mindst 6 uger før start af studiebehandling, HBV DNA skal være < 100 IU/mL, og ALT og AST-niveauer skal være < ULN; 2) Patienter med helbredt hepatitis B eller kronisk hepatitis B skal opfylde følgende kriterier: Patienter har modtaget profylaktisk antiviral behandling i mindst 2-4 uger før start af studiebehandling, transaminaser har været under ULN i > 6 måneder, og HBV DNA er under 100 IU/mL (hvis i inaktiv bærerstatus) 9. Kvinder, der er gravide eller ammer. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge højeffektive præventionsmetoder under doseringsperioden og i 3 måneder efter ophør af medicinen. Fødedygtige mænd skal også bruge højeffektive præventionsmetoder under doseringsperioden og i 6 måneder efter ophør af medicinen.

En kvinde i den fødedygtige alder defineres som en ikke-postmenopausal kvinde, der har oplevet menarche og ikke har gennemgået sterilisation (hysterektomi eller bilateral salpingo-oforektomi) eller ikke har andre årsager til permanent infertilitet (såsom Mullerian agenese) bestemt af undersøgeren. Postmenopause defineres som amenoré ≥ 12 måneder uden andre biologiske eller fysiologiske årsager.

10. På grund af tilstedeværelse af andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske sygdomme (f.eks. ukontrollerbar diabetes eller psykisk lidelse eller abnorme laboratorietests), vurderede undersøgerne, at deltagelse i studiebehandlingen kan medføre flere risici for forsøgspersonerne eller gøre det vanskeligt at fortolke studieresultaterne.

11. Tidligere lidelse af interstitiel lungesygdom, herunder klinisk signifikant stråle-pneumonitis (f.eks. påvirker dagligdagen eller kræver behandlingsintervention).

12. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget behandling med zorifertinib lægemiddelprodukt eller lægemiddelstof.

13. En klar kendt historie med allergi over for zorifertinibs aktive ingrediens eller hjælpestoffer eller over for medicin med en kemisk struktur eller klasse lignende zorifertinib.

14. På grund af andre kombinerende sygdomme eller andre faktorer vurderede undersøgerne, at deltagelse i den kliniske prøve kan medføre større risici for forsøgspersonerne.