Zorifertinib avec Osimertinib pour le CBNPC avec progression méningée

Critères d'inclusion :

Pour être inclus dans l'étude, les patients doivent remplir tous les critères suivants.

1. Le patient ou son tuteur doit comprendre et signer le formulaire de consentement éclairé de cette étude.
2. Pendant la période de dépistage, les sujets doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique antérieur de CBNPC avec une mutation EGFR sensibilisante (incluant L858R et/ou Exon19Del).
3. Seuls les patients qui ont développé une progression méningée après un traitement par osimertinib (à une dose standard de 80 mg QD ; si la dose est de 160 mg QD, elle doit être réduite à 80 mg QD pendant au moins 1 semaine avant de recevoir le traitement de l'étude) (progression méningée d'apparition récente, ou patients avec une progression méningée existante mal contrôlée par osimertinib associé au traitement conventionnel disponible [symptômes du SNC non soulagés ou cytologie du LCR ne devenant pas négative], mais le traitement conventionnel disponible doit être arrêté pendant au moins 4 semaines) et n'ayant pas de progression extracrânienne sont autorisés à être inclus.
4. Les sujets avec des métastases leptoméningées doivent avoir des résultats positifs de cytologie du liquide céphalo-rachidien (LCR). Les sujets avec une cytologie du LCR négative mais fortement suspectés de métastases leptoméningées en combinaison avec un test biochimique du LCR et un examen d'imagerie par IRM du cerveau ou de la moelle épinière sont autorisés à être inclus dans l'étude.
5. Les sujets avec une progression méningée et une progression du parenchyme cérébral sont autorisés à être inclus.
6. Les sujets doivent avoir au moins une lésion cible mesurable et évaluable de manière répétée (intracrânienne et/ou extracrânienne) selon les critères mRECIST 1.1 ou une lésion évaluable de manière répétée selon les critères RANO-LM.
7. Les sujets doivent être âgés de ≥ 18 ans avant de signer le formulaire de consentement éclairé (FCI).
8. S'il y a des symptômes neurologiques, les conditions suivantes doivent être remplies : Capable de prendre et d'avaler des médicaments par voie orale ; Pas besoin d'augmenter la dose d'hormones pour améliorer le contrôle des symptômes du système nerveux central pendant au moins 1 semaine avant le traitement de l'étude. Si un patient prend des hormones pour traiter un dysfonctionnement endocrinien ou des symptômes liés à la tumeur (non liés au système nerveux central), la dose doit être stable ou réduite dans les 5 jours précédant le médicament de l'étude. Note : La dose d'hormones doit être stable 5 jours avant l'IRM cérébrale de référence.
9. Toutes les toxicités liées à la thérapie antitumorale (y compris la radiothérapie) doivent avoir résolu à ≤ Grade 1 (CTCAE 5.0, il suffit que la neurotoxicité liée au traitement par platine résolve à ≤ Grade 2 [CTCAE]) avant de commencer le traitement de l'étude. Les patients avec une alopécie de n'importe quel grade sont autorisés à être inclus.

10. L'examen de la période de dépistage des patients doit répondre aux conditions suivantes :

    • Numération des neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
    • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
    • Créatinine sanguine ≤ 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine (formule de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les patients avec un syndrome de Gilbert ou des métastases hépatiques, ≤3 x LSN est acceptable)
    • Transaminase glutamique-oxaloacétique ≤ 2 x LSN (pour les patients avec des métastases hépatiques, ≤ 3 x LSN est acceptable)
    • Transaminase glutamique-pyruvique ≤ 2 x LSN (pour les patients avec des métastases hépatiques, ≤ 3 x LSN est acceptable)
11. Le temps de survie estimé des sujets est ≥ 6 semaines.
12. Score sur l'échelle de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60.

Critères d'exclusion :

Les patients ne doivent pas entrer dans l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. Sujets prévoyant de recevoir une radiothérapie cérébrale ou une injection intrathécale pendant la période allant de la signature du FCI à la prise du médicament de l'étude.
2. Les antécédents de radiothérapie dans les 28 jours avant l'administration du médicament de l'étude ne sont pas autorisés pour l'inclusion, et la radiothérapie palliative du squelette survenant dans les 14 jours avant l'administration du médicament de l'étude n'est pas non plus autorisée pour l'inclusion.
3. Les sujets ayant subi une chirurgie majeure (par ex. chirurgie intrathoracique, intrapéritonéale ou pelvienne) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude ou qui ne se sont pas encore remis des effets secondaires associés à cette chirurgie ne sont pas autorisés à être inclus.
4. En plus du CBNPC, il y a d'autres tumeurs malignes, ou des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans, sauf pour les cas suivants : Résection complète d'un carcinome basocellulaire et squameux de la peau et résection radicale de tout type de carcinome in situ.
5. Souffrant d'un trouble cardiaque cliniquement significatif et incontrôlable et/ou d'événements liés au cœur dans les 6 mois, tels que :

(1) Angor instable dans les 6 mois avant la période de dépistage ; (2) Infarctus du myocarde dans les 6 mois avant la période de dépistage ; (3) Antécédents documentés d'insuffisance cardiaque (classe III-IV NYHA) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ; (4) Hypertension incontrôlable : pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg, avec ou sans traitement antihypertenseur ; les médicaments sont autorisés à être ajustés avant la période de dépistage ; (5) Arythmie ventriculaire ; (6) Arythmie supraventriculaire ou sinusale mais difficile à contrôler avec des médicaments ; (7) Arythmie qui ne peut pas être contrôlée par d'autres médicaments ; (8) QTcF >470 ms (valeur moyenne de trois lectures corrigées à l'aide de la formule de Fridericia) pendant la période de dépistage.

(9) Le patient a des facteurs qui augmentent le risque de prolongation du QTc ou d'événements arythmiques, tels que des troubles électrolytiques, incluant : Hypokaliémie de grade 2 ou plus selon le CTCAE (les troubles électrolytiques doivent être corrigés à ≤Grade 1 selon le CTCAE et documentés avant la première dose) ; insuffisance cardiaque, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long, ou mort subite inexpliquée chez un parent au premier degré de moins de 40 ans, ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT et entraîner des torsades de pointes.

6. Souffrant de troubles gastro-intestinaux ou d'une altération grave de la fonction gastro-intestinale, qui peuvent affecter significativement l'absorption des médicaments (par ex. maladies ulcéreuses, nausées ou vomissements incontrôlables, diarrhée ou syndrome de malabsorption).

7. Incapable d'arrêter les médicaments suivants avant le début du médicament de l'étude et pendant l'étude selon la période de sevrage fournie dans l'annexe 13.6 (voir l'annexe 13.6 pour les périodes de sevrage spécifiques) :

1. Inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 ;
2. Médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 ;
3. Médicaments pouvant provoquer un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes. 8. Les patients avec une infection par le VIH antérieure ou concomitante ne sont pas autorisés à être inclus. Les patients positifs pour l'anticorps anti-VHC peuvent être inclus si l'ARN du VHC est indétectable (la limite inférieure de la normale pour la détection de l'ARN du VHC est basée sur les valeurs de test de chaque site) et s'il n'y a pas d'infection concomitante par le virus de l'hépatite B (VHB). Les individus infectés par le VHB sont autorisés à être inclus s'ils remplissent les critères suivants : 1) Les patients avec une hépatite B active doivent remplir les conditions suivantes : Un traitement antiviral est administré pendant au moins 6 semaines avant de commencer le traitement de l'étude, l'ADN du VHB doit être <100 UI/mL, et les niveaux d'ALT et d'AST doivent être <LSN ; 2) Les patients avec une hépatite B résolue ou chronique doivent remplir les critères suivants : Les patients ont reçu un traitement antiviral prophylactique pendant au moins 2-4 semaines avant le début du traitement de l'étude, les transaminases sont inférieures à la LSN depuis >6 mois, et l'ADN du VHB est inférieur à 100 UI/mL (s'il est dans un état de porteur inactif). 9. Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant la période de dosage et pendant 3 mois après l'arrêt du médicament. Les hommes fertiles doivent également utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant la période de dosage et pendant 6 mois après l'arrêt du médicament.

Une femme en âge de procréer est définie comme une femme non ménopausée qui a connu la ménarche et n'a pas subi de stérilisation (hystérectomie ou salpingo-ovariectomie bilatérale) ou n'a pas d'autres causes d'infertilité permanente (comme l'agénésie müllérienne) déterminées par l'investigateur. La ménopause est définie comme une aménorrhée ≥ 12 mois sans autres raisons biologiques ou physiologiques.

10. En raison de l'existence d'autres maladies médicales graves, aiguës ou chroniques (par ex. diabète incontrôlable ou trouble psychique ou tests de laboratoire anormaux), les investigateurs jugent que participer au traitement de l'étude peut apporter plus de risques aux sujets ou rendre difficile l'interprétation des résultats de l'étude.

11. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, incluant une pneumonie par radiation cliniquement significative (par ex. affectant la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique).

12. Sujets ayant déjà reçu un traitement avec le médicament ou la substance active du zorifertinib.

13. Antécédents clairement connus d'allergie à l'ingrédient actif ou aux excipients du zorifertinib ou à des médicaments ayant une structure chimique ou une classe similaire au zorifertinib.

14. En raison d'autres maladies combinées ou d'autres facteurs, les investigateurs jugent que participer à l'essai clinique peut apporter des risques plus importants aux sujets.