Zorifertinib med Osimertinib för NSCLC med meningeal progression

Inklusionskriterier:

För inklusion i studien måste patienterna uppfylla alla följande kriterier.

1. Patienten eller vårdnadshavaren måste förstå och underteckna det informerade samtycket för denna studie.
2. Under screeningsperioden måste försökspersonerna ha en tidigare histologisk eller cytologisk diagnos av NSCLC med en sensitiverande EGFR-mutation (inklusive L858R och/eller Exon19Del).
3. Endast patienter som har utvecklat meningeal progression efter osimertinibbehandling (i standarddos 80 mg QD; om dosen är 160 mg QD måste den reduceras till 80 mg QD i minst 1 vecka innan studievehandling) (nyuppkommen meningeal progression, eller patienter med existerande meningeal progression som är dåligt kontrollerad med osimertinib kombinerat med tillgänglig konventionell behandling [CNS-symtom inte lindrade eller CSF-cytologi inte negativ], men den tillgängliga konventionella behandlingen måste vara utvaskad i minst 4 veckor) och inte har extrakraniell progression tillåts inkluderas.
4. Försökspersoner med leptomeningeala metastaser ska ha positiva resultat från cerebrospinalvätske (CSF) cytologi. Försökspersoner med negativ CSF-cytologi men som är starkt misstänkta för leptomeningeala metastaser i kombination med CSF-biokemiska tester och hjärna eller ryggmärgs-MRI-undersökning tillåts inkluderas i studien.
5. Försökspersoner med meningeal progression och hjärnparenkymprogression tillåts inkluderas.
6. Försökspersoner måste ha minst ett upprepningsbart utvärderbart, mätbart målskada (intrakraniellt och/eller extrakraniellt) enligt mRECIST 1.1-kriterier eller en upprepningsbart utvärderbar skada enligt RANO-LM-kriterier.
7. Försökspersoner måste vara ≥ 18 år gamla innan undertecknande av det informerade samtycket (ICF).
8. Om det finns neurologiska symtom måste följande villkor uppfyllas: Kan ta och svälja oral medicin; Ingen ökning av hormondos för att förbättra kontroll av centralnervösa symtom krävs i minst 1 vecka före studiebehandling. Om en patient tar hormon för behandling av endokrin dysfunktion eller tumörrelaterade symtom (inte centralnervösa), måste dosen vara stabil eller reducerad inom 5 dagar före studiemedicineringen. Notera: Hormondosen ska vara stabil 5 dagar före baslinje-hjärn-MRI.
9. Alla toxiciteter relaterade till antitumörbehandling (inklusive strålbehandling) måste ha lösts till ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0, det räcker att neurotoxicitet relaterad till platina-behandling har lösts till ≤ Grad 2 [CTCAE]) innan start av studiebehandling. Patienter med håravfall av vilken grad som helst tillåts inkluderas.

10. Undersökningen under screeningsperioden för patienter måste uppfylla följande:

    • Neutrofilantal ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Trombocyter ≥ 100 x 10⁹/L
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Blodkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) ≥ 50 mL/min
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (för patienter med Gilberts syndrom eller levermetastaser, ≤3 x ULN är acceptabelt)
    • Glutamat-oxaloacetat-transferas ≤ 2 x ULN (för patienter med levermetastaser, ≤ 3 x ULN är acceptabelt)
    • Glutamat-pyruvat-transaminas ≤ 2 x ULN (för patienter med levermetastaser, ≤ 3 x ULN är acceptabelt)
11. Den beräknade överlevnadstiden för försökspersoner är ≥ 6 veckor.
12. Karnofsky Prestationsstatus (KPS) skalpoäng ≥ 60.

Exklusionskriterier:

Patienter får inte delta i studien om något av följande exklusionskriterier uppfylls:

1. Försökspersoner som planerar att få hjärnstrålbehandling eller intratekal injektion under perioden från undertecknande av ICF till studiemedicin.
2. Strålbehandlingshistorik inom 28 dagar före studieläkemedelsadministration tillåts inte för inkludering, och palliativ strålbehandling till skelett som inträffar inom 14 dagar före studieläkemedelsadministration tillåts inte heller för inkludering.
3. Försökspersoner som har genomgått större kirurgi (t.ex. intratorakal, intraperitoneal eller bäckenkirurgi) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandling eller som ännu inte har återhämtat sig från biverkningar associerade med sådan kirurgi tillåts inte inkluderas.
4. Förutom NSCLC, finns andra maligna tumörer, eller en historia av andra maligna tumörer inom 5 år, med undantag för följande fall: Komplett resektion av hudbasalcell- och plattcellscancer och radikal resektion av vilken typ som helst av carcinoma in situ.
5. Lidande av kliniskt signifikant och okontrollerbar hjärtstörning och/eller hjärtrelaterade händelser inom 6 månader, såsom:

(1) Instabil angina inom 6 månader före screeningsperioden; (2) Myokardinfarkt inom 6 månader före screeningsperioden; (3) Dokumenterad historia av hjärtsvikt (NYHA Klass III-IV) eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50%; (4) Okontrollerbar hypertoni: systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg, med eller utan antihypertensiv läkemedelsbehandling; läkemedlen får justeras före screeningsperioden; (5) Ventrikulär arytmi; (6) Supraventrikulär eller sinusarytmi men svår att kontrollera med läkemedel; (7) Arytmier som inte kan kontrolleras av andra läkemedel; (8) QTcF >470 ms (medelvärde av tre avläsningar korrigerade med Fridericia-formeln) under screeningsperioden.

(9) Patient har några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmiska händelser, såsom elektrolytrubbningar, inklusive: Grad 2 eller högre hypokalemi enligt CTCAE (elektrolytrubbningar ska korrigeras till ≤Grad 1 enligt CTCAE och dokumenteras före första dosen); hjärtsvikt, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria av långt QT-syndrom, eller oförklarad plötslig död i första gradens släkting under 40 års ålder, eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet och leda till torsades de pointes.

6. Lidande av gastrointestinala störningar eller allvarlig nedsättning av gastrointestinal funktion, vilket kan påverka läkemedelsabsorption signifikant (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerbar illamående eller kräkningar, diarré eller malabsorptionssyndrom).

7. Oförmögen att avbryta följande läkemedel före start av studieläkemedlet och under studien enligt utvaskningsperioden angiven i Bilaga 13.6 (se Bilaga 13.6 för specifika utvaskningsperioder):

1. Starka CYP3A4-induktörer eller hämmare;
2. Läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4;
3. Läkemedel som kan orsaka QT-intervallförlängning eller torsade de pointe. 8. Patienter med tidigare eller samtidig HIV-infektion tillåts inte inkluderas. Patienter som är HCV-antikroppspositiva kan inkluderas om HCV-RNA är odetekterbart (nedre gräns för normal HCV-RNA-detektion baseras på testvärden från varje plats) och det inte finns samtidig hepatit B-virus (HBV) infektion. HBV-infekterade individer tillåts inkluderas om de uppfyller följande kriterier: 1) Patienter med aktiv hepatit B måste uppfylla följande villkor: Antiviral behandling ges i minst 6 veckor före start av studiebehandling, HBV-DNA måste vara <100 IU/mL, och ALT- och AST-nivåer måste vara <ULN; 2) Patienter med läkt hepatit B eller kronisk hepatit B måste uppfylla följande kriterier: Patienter har fått profylaktisk antiviral behandling i minst 2-4 veckor före start av studiebehandling, transaminaser har varit under ULN i >6 månader, och HBV-DNA är under 100 IU/mL (om i inaktiv bärarstatus) 9. Kvinnor som är gravida eller ammar. Kvinnor i barnafödande ålder krävs att använda högpreventiva preventivmedel under doseringsperioden och i 3 månader efter avslut av läkemedlet. Fertila män måste också använda högpreventiva preventivmedel under doseringsperioden och i 6 månader efter avslut av läkemedlet.

En kvinna i barnafödande ålder definieras som en icke-postmenopausal kvinna som har upplevt menarche och inte har genomgått sterilisering (hysterektomi eller bilateral salpingo-ovariektomi) eller inte har andra orsaker till permanent infertilitet (såsom Müllerians agenesis) bestämd av undersökaren. Postmenopaus definieras som amenorré ≥ 12 månader utan andra biologiska eller fysiologiska orsaker.

10. På grund av existens av andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska sjukdomar (t.ex. okontrollerbar diabetes eller psykisk störning eller onormala laboratorietester), bedömde undersökarna att deltagande i studiebehandlingen kan medföra fler risker för försökspersonerna eller göra det svårt att tolka studie-resultaten.

11. Tidigare lidande av interstitiell lungsjukdom, inklusive kliniskt signifikant strålpneumonit (t.ex. påverkar dagligt liv eller kräver behandlingsintervention).

12. Försökspersoner som tidigare har fått behandling med zorifertinib-läkemedelsprodukt eller läkemedelssubstans.

13. En tydlig känd historia av allergi mot den aktiva ingrediensen eller hjälpämnena i zorifertinib eller mot läkemedel med en kemisk struktur eller klass liknande zorifertinib.

14. På grund av andra kombinerade sjukdomar eller andra faktorer, bedömde undersökarna att deltagande i den kliniska prövningen kan medföra större risker för försökspersonerna.