Zorifertinib med Osimertinib for NSCLC med meningeal progresjon

Inklusjonskriterier:

For inkludering i studien må pasientene oppfylle alle følgende kriterier.

1. Pasienten eller foresatte må forstå og signere informert samtykkeerklæring for denne studien.
2. Under screeningsperioden må deltakerne ha en tidligere histologisk eller cytologisk diagnose av NSCLC med en sensitiverende EGFR-mutasjon (inkludert L858R og/eller Exon19Del).
3. Kun pasienter som har utviklet meningeal progresjon etter osimertinib-behandling (ved standard dose på 80 mg QD; hvis dosen er 160 mg QD, må den reduseres til 80 mg QD i minst 1 uke før studiemedisinering) (nyoppstått meningeal progresjon, eller pasienter med eksisterende meningeal progresjon som er dårlig kontrollert ved bruk av osimertinib kombinert med tilgjengelig konvensjonell behandling [CNS-symptomer ikke lindret eller CSF-cytologi ikke negativ], men den tilgjengelige konvensjonelle behandlingen må være utvasket i minst 4 uker) og som ikke har ekstrakraniel progresjon, kan inkluderes.
4. Deltakere med leptomeningeal metastaser bør ha positive resultater fra cerebrospinalvæske (CSF) cytologi. Deltakere med negativ CSF-cytologi, men som er sterkt mistenkt for leptomeningeal metastaser i kombinasjon med CSF-biokjemisk test og hjerne- eller ryggmargs-MR-undersøkelse, kan inkluderes i studien.
5. Deltakere med meningeal progresjon og hjernevevsprogresjon kan inkluderes.
6. Deltakere må ha minst en gjentagelig evaluerbar, målbart målskade (intrakranielt og/eller ekstrakranielt) i henhold til mRECIST 1.1-kriteriene eller en gjentagelig evaluerbar lesjon i henhold til RANO-LM-kriteriene.
7. Deltakere må være ≥ 18 år før signering av informert samtykkeerklæring (ICF).
8. Hvis det er nevrologiske symptomer, må følgende betingelser være oppfylt: I stand til å ta og svelge oral medisin; Ikke behov for å øke hormondosen for å forbedre kontroll av sentralnervesystemets symptomer i minst 1 uke før studiemedisinering. Hvis en pasient tar hormoner for å behandle endokrin dysfunksjon eller tumorsymptomer (ikke sentralnervesystem-relatert), må dosen være stabil eller redusert innen 5 dager før studiemedisinering. Merk: Hormondosen bør være stabil 5 dager før baseline hjerne-MR.
9. All toksisitet relatert til antikreftbehandling (inkludert stråleterapi) må ha avtatt til ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0, det er tilstrekkelig at nevrotoksisitet relatert til platina-behandling avtar til ≤ Grad 2 [CTCAE]) før start av studiemedisinering. Pasienter med hårtap av hvilken som helst grad kan inkluderes.

10. Undersøkelsen under screeningsperioden må oppfylle følgende:

    • Nøytrofilt antall ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodplater ≥ 100 x 109/L
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Blodkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) ≥ 50 mL/min
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for pasienter med Gilberts syndrom eller levermetastaser, ≤3 x ULN er akseptabelt)
    • Glutamat-oxaloacetat transferase ≤ 2 x ULN (for pasienter med levermetastaser, ≤ 3 x ULN er akseptabelt)
    • Glutamat-pyruvat transaminase ≤ 2 x ULN (for pasienter med levermetastaser, ≤ 3 x ULN er akseptabelt)
11. Den estimerte overlevelsen til deltakerne er ≥ 6 uker.
12. Karnofsky Performance Status (KPS) skåre ≥ 60.

Eksklusjonskriterier:

Pasienter kan ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

1. Deltakere som planlegger å motta hjerne-stråleterapi eller intratekal injeksjon i perioden fra signering av ICF til studiemedisinering.
2. Stråleterapihistorikk innen 28 dager før studiemedisinering er ikke tillatt for inkludering, og palliativ strålebehandling til skjelettet som har skjedd innen 14 dager før studiemedisinering er heller ikke tillatt for inkludering.
3. Deltakere som har gjennomgått større kirurgi (f.eks. intratorakal, intraperitoneal eller bekkenkirurgi) innen 4 uker før første dose av studiemedisinering, eller som ennå ikke har kommet seg fra bivirkninger knyttet til slik kirurgi, kan ikke inkluderes.
4. I tillegg til NSCLC, er det andre ondartede svulster, eller en historikk med andre ondartede svulster innen 5 år, med unntak av følgende tilfeller: Fullstendig reseksjon av hud basalcelle- og plateepitelcellekarsinom og radikal reseksjon av enhver type carcinoma in situ.
5. Lider av klinisk signifikant og ukontrollerbar hjerteforstyrrelse og/eller hjerterelaterte hendelser innen 6 måneder, slik som:

(1) Ustabil angina innen 6 måneder før screeningsperioden; (2) Myokardieinfarkt innen 6 måneder før screeningsperioden; (3) Dokumentert historikk med hjertesvikt (NYHA klasse III-IV) eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%; (4) Ukontrollert hypertensjon: systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg, med eller uten antihypertensiv medisinering; medisinene kan justeres før screeningsperioden; (5) Ventrikulær arytmi; (6) Supraventrikulær eller sinusarytmi, men vanskelig å kontrollere med medisiner; (7) Arytmier som ikke kan kontrolleres med andre medisiner; (8) QTcF >470 ms (gjennomsnitt av tre avlesninger korrigert ved bruk av Fridericia-formelen) under screeningsperioden.

(9) Pasienten har noen faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmiske hendelser, som elektrolyttforstyrrelser, inkludert: Grad 2 eller høyere hypokalemi i henhold til CTCAE (elektrolyttforstyrrelser bør korrigeres til ≤Grad 1 i henhold til CTCAE og dokumenteres før første dose); hjertesvikt, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorikk med langt QT-syndrom, eller uforklarlig plutselig død i en førstegrads slektning under 40 år, eller enhver samtidig medisinering kjent for å forlenge QT-intervallet og føre til torsades de pointes.

6. Lider av mage-tarmforstyrrelser eller alvorlig nedsatt mage-tarmfunksjon, som kan påvirke medisinopptaket betydelig (f.eks. sårlidelser, ukontrollerbar kvalme eller oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom).

7. I stand til å avbryte følgende medisiner før start av studiemedisin og under studien i henhold til utvaskingsperioden gitt i Vedlegg 13.6 (se Vedlegg 13.6 for spesifikke utvaskingsperioder):

1. Sterke CYP3A4-indusere eller -hemmere;
2. Medisiner hovedsakelig metabolisert av CYP3A4;
3. Medisiner som kan forårsake QT-intervallforlengelse eller torsade de pointe. 8. Pasienter med tidligere eller samtidig HIV-infeksjon kan ikke inkluderes. Pasienter som er HCV-antistoffpositive kan inkluderes hvis HCV-RNA er umålbart (nedre grense for normal HCV-RNA-deteksjon er basert på testverdiene på hvert senter) og det ikke er samtidig hepatitt B-virus (HBV) infeksjon. HBV-infiserte personer kan inkluderes hvis de oppfyller følgende kriterier: 1) Pasienter med aktiv hepatitt B må oppfylle følgende betingelser: Antiviral behandling gis i minst 6 uker før start av studiemedisinering, HBV DNA må være <100 IU/mL, og ALT og AST-nivåer må være <ULN; 2) Pasienter med utbedret hepatitt B eller kronisk hepatitt B må oppfylle følgende kriterier: Pasienter har mottatt profylaktisk antiviral behandling i minst 2-4 uker før start av studiemedisinering, transaminaser har vært under ULN i >6 måneder, og HBV DNA er under 100 IU/mL (hvis i inaktiv bærerstatus) 9. Kvinner som er gravide eller ammer. Kvinner i fruktbar alder må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under medisineringsperioden og i 3 måneder etter medisinavbrudd. Fruktbare menn må også bruke svært effektive prevensjonsmetoder under medisineringsperioden og i 6 måneder etter medisinavbrudd.

En kvinne i fruktbar alder er definert som en ikke-postmenopausal kvinne som har opplevd menarche og ikke har gjennomgått sterilisering (hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi) eller ikke har andre årsaker til permanent infertilitet (som Müllerian agenese) fastsatt av undersøkeren. Postmenopause er definert som amenoré ≥ 12 måneder uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker.

10. På grunn av tilstedeværelse av andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske sykdommer (f.eks. ukontrollerbar diabetes eller psykiske lidelser eller unormale laboratorietester), vurderte undersøkerne at deltakelse i studiemedisineringen kan medføre større risiko for deltakerne eller gjøre det vanskelig å tolke studieresultatene.

11. Tidligere lidelse av interstitiell lungesykdom, inkludert klinisk signifikant strålepneumoni (f.eks. som påvirker dagliglivet eller krever behandlingsintervensjon).

12. Deltakere som tidligere har mottatt behandling med zorifertinib legemiddel eller virkestoff.

13. En klar kjent historikk med allergi mot virkestoffet eller hjelpestoffene i zorifertinib, eller mot medisiner med en kjemisk struktur eller klasse lignende zorifertinib.

14. På grunn av andre kombinerte sykdommer eller andre faktorer, vurderte undersøkerne at deltakelse i den kliniske studien kan medføre større risiko for deltakerne.