Zorifertinib con Osimertinib per NSCLC con Progressione Meningea

Criteri di inclusione:

Per l'inclusione nello studio, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri.

1. Il paziente o il tutore deve comprendere e firmare il modulo di consenso informato di questo studio.
2. Durante il periodo di screening, i soggetti devono avere una precedente diagnosi istologica o citologica di NSCLC con una mutazione EGFR sensibilizzante (inclusa L858R e/o Exon19Del).
3. Sono ammessi all'arruolamento solo i pazienti che hanno sviluppato progressione meningea dopo trattamento con osimertinib (alla dose standard di 80 mg QD; se la dose è 160 mg QD, deve essere ridotta a 80 mg QD per almeno 1 settimana prima di ricevere il trattamento dello studio) (progressione meningea di nuova insorgenza, o pazienti con progressione meningea esistente scarsamente controllata con osimertinib combinato con il trattamento convenzionale disponibile [sintomi CNS non alleviati o citologia del liquido cerebrospinale non negativa], ma il trattamento convenzionale disponibile deve essere sospeso per almeno 4 settimane) e non hanno progressione extracranica.
4. I soggetti con metastasi leptomeningee devono avere risultati positivi della citologia del liquido cerebrospinale (CSF).
   Sono ammessi allo studio soggetti con citologia CSF negativa ma fortemente sospetti di metastasi leptomeningee in combinazione con esame biochimico del CSF e imaging MRI cerebrale o del midollo spinale.
5. Sono ammessi all'arruolamento soggetti con progressione meningea e progressione del parenchima cerebrale.
6. I soggetti devono avere almeno una lesione bersaglio misurabile e ripetutamente valutabile (intracranica e/o extracranica) secondo i criteri mRECIST 1.1 o una lesione ripetutamente valutabile secondo i criteri RANO-LM.
7. I soggetti devono avere ≥ 18 anni prima della firma del modulo di consenso informato (ICF).
8. Se ci sono sintomi neurologici, devono essere soddisfatte le seguenti condizioni: in grado di assumere e deglutire farmaci orali; nessuna necessità di aumentare la dose di ormoni per migliorare il controllo dei sintomi del sistema nervoso centrale per almeno 1 settimana prima del trattamento dello studio.
   Se un paziente assume ormoni per il trattamento di disfunzione endocrina o sintomi correlati al tumore (non correlati al sistema nervoso centrale), la dose deve essere stabile o ridotta entro 5 giorni prima del farmaco dello studio.
   Nota: la dose di ormoni deve essere stabile 5 giorni prima della risonanza magnetica cerebrale basale.
9. Tutte le tossicità correlate alla terapia antitumorale (inclusa la radioterapia) devono essere risolte a ≤ Grado 1 (CTCAE 5.0, è sufficiente che la neurotossicità correlata al trattamento con platino si risolva a ≤ Grado 2 [CTCAE]) prima dell'inizio del trattamento dello studio.
   I pazienti con alopecia di qualsiasi grado sono ammessi all'arruolamento.

10. L'esame del periodo di screening dei pazienti deve soddisfare quanto segue:

    • Conteggio dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
    • Piastrine ≥ 100 x 109/L
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL
    • Creatinina ematica ≤ 1,5 x ULN, o clearance della creatinina (formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (per pazienti con sindrome di Gilbert o metastasi epatiche, ≤3 x ULN è accettabile)
    • Transaminasi glutammico-ossalacetica ≤ 2 x ULN (per pazienti con metastasi epatiche, ≤ 3 x ULN è accettabile)
    • Transaminasi glutammico-piruvica ≤ 2 x ULN (per pazienti con metastasi epatiche, ≤ 3 x ULN è accettabile)
11. Il tempo di sopravvivenza stimato dei soggetti è ≥ 6 settimane.
12. Punteggio della scala dello stato di performance di Karnofsky (KPS) ≥ 60.

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nello studio se viene soddisfatto uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione:

1. Soggetti che prevedono di ricevere radioterapia cerebrale o iniezione intratecale nel periodo dalla firma dell'ICF al farmaco dello studio.
2. Non è consentito l'arruolamento di soggetti con anamnesi di radioterapia entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco dello studio, e non è consentito l'arruolamento di soggetti con radioterapia palliativa allo scheletro entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco dello studio.
3. Non sono ammessi all'arruolamento soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore (ad esempio chirurgia intratoracica, intraperitoneale o pelvica) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio o che non si sono ancora ripresi dagli effetti collaterali associati a tale intervento.
4. Oltre al NSCLC, ci sono altri tumori maligni, o una storia di altri tumori maligni entro 5 anni, tranne i seguenti casi: resezione completa del carcinoma basocellulare e squamocellulare della pelle e resezione radicale di qualsiasi tipo di carcinoma in situ.
5. Sofferenza di disturbi cardiaci clinicamente significativi e incontrollabili e/o eventi correlati al cuore entro 6 mesi, come:

(1) Angina instabile entro 6 mesi prima del periodo di screening; (2) Infarto miocardico entro 6 mesi prima del periodo di screening; (3) Anamnesi documentata di insufficienza cardiaca (Classe III-IV NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; (4) Ipertensione incontrollabile: pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg, con o senza trattamento farmacologico antipertensivo; i farmaci possono essere adeguati prima del periodo di screening; (5) Aritmia ventricolare; (6) Aritmie sopraventricolari o sinusali ma difficili da controllare con farmaci; (7) Aritmie che non possono essere controllate da altri farmaci; (8) QTcF >470 ms (valore medio di tre letture corretto utilizzando la formula di Fridericia) durante il periodo di screening.

(9) Il paziente presenta qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o eventi aritmici, come disturbi elettrolitici, inclusi: ipopotassiemia di grado 2 o superiore secondo CTCAE (i disturbi elettrolitici devono essere corretti a ≤Grado 1 secondo CTCAE e documentati prima della prima dose); insufficienza cardiaca, sindrome del QT lungo congenita, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo, o morte improvvisa inspiegata in un parente di primo grado di età inferiore a 40 anni, o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta.

6. Sofferenza di disturbi gastrointestinali o grave compromissione della funzione gastrointestinale, che può influenzare significativamente l'assorbimento del farmaco (ad esempio malattie ulcerative, nausea incontrollabile, o vomito, diarrea, o sindrome da malassorbimento).

7. Incapacità di interrompere i seguenti farmaci prima dell'inizio del farmaco dello studio e durante lo studio secondo il periodo di sospensione fornito nell'Appendice 13.6 (vedere Appendice 13.6 per i periodi di sospensione specifici):

1. Induttori o inibitori forti di CYP3A4;
2. Farmaci principalmente metabolizzati da CYP3A4;
3. Farmaci che possono causare prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta.

8. Pazienti con infezione da HIV precedente o concomitante non sono ammessi all'arruolamento.
Pazienti con anticorpi HCV positivi possono essere arruolati se HCV-RNA è non rilevabile (il limite inferiore del normale per il rilevamento di HCV-RNA si basa sui valori di test di ciascun sito) e non c'è infezione concomitante da virus dell'epatite B (HBV).
Individui infetti da HBV sono ammessi all'arruolamento se soddisfano i seguenti criteri: 1) Pazienti con epatite B attiva devono soddisfare le seguenti condizioni: trattamento antivirale somministrato per almeno 6 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio, HBV DNA deve essere <100 IU/mL, e i livelli di ALT e AST devono essere <ULN; 2) Pazienti con epatite B risolta o epatite B cronica devono soddisfare i seguenti criteri: i pazienti hanno ricevuto trattamento antivirale profilattico per almeno 2-4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio, le transaminasi sono state inferiori a ULN per >6 mesi, e HBV DNA è inferiore a 100 IU/mL (se in stato di portatore inattivo).

9. Donne in gravidanza o in allattamento.
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di somministrazione e per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco.
Maschi fertili devono anche utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di somministrazione e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco.

Una donna in età fertile è definita come una donna non in postmenopausa che ha avuto il menarca e non ha subito sterilizzazione (isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale) o non ha altre cause di infertilità permanente (come agenesia di Muller) determinate dallo sperimentatore.
La postmenopausa è definita come amenorrea ≥ 12 mesi senza altre ragioni biologiche o fisiologiche.

10. A causa dell'esistenza di altre malattie mediche gravi, acute o croniche (ad esempio diabete incontrollabile o disturbi psichici o test di laboratorio anormali), gli sperimentatori hanno giudicato che la partecipazione al trattamento dello studio possa comportare maggiori rischi per i soggetti o rendere difficile interpretare i risultati dello studio.

11. Precedente sofferenza di malattia polmonare interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa (ad esempio che influisce sulla vita quotidiana o richiede intervento terapeutico).

12. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto trattamento con il farmaco zorifertinib o la sua sostanza attiva.

13. Una chiara anamnesi nota di allergia al principio attivo o agli eccipienti di zorifertinib o a farmaci con una struttura chimica o classe simile a zorifertinib.

14. A causa di altre malattie combinate o altri fattori, gli sperimentatori hanno giudicato che la partecipazione alla sperimentazione clinica possa comportare maggiori rischi per i soggetti.