Zorifertinib com Osimertinib para Carcinoma Pulmonar de Não Pequenas Células com Progressão Meníngea

Critérios de Inclusão:

Para inclusão no estudo, os doentes devem cumprir todos os seguintes critérios.

1. O doente ou o responsável legal deve compreender e assinar o formulário de consentimento informado deste estudo.
2. Durante o período de rastreio, os sujeitos devem ter um diagnóstico histológico ou citológico prévio de CPNPC com uma mutação EGFR sensibilizadora (incluindo L858R e/ou Exon19Del).
3. Apenas são permitidos a inscrição doentes que tenham desenvolvido progressão meníngea após tratamento com osimertinib (à dose padrão de 80 mg QD; se a dose for 160 mg QD, deve ser reduzida para 80 mg QD durante pelo menos 1 semana antes de receber o tratamento do estudo) (progressão meníngea de novo, ou doentes com progressão meníngea existente que está mal controlada com osimertinib combinado com tratamento convencional disponível [sintomas do SNC não aliviados ou citologia do LCR não negativa], mas o tratamento convencional disponível deve ser suspenso durante pelo menos 4 semanas) e não tenham progressão extracraniana.
4. Os sujeitos com metástases leptomeníngeas devem ter resultados positivos da citologia do líquido cefalorraquidiano (LCR).
   Sujeitos com citologia do LCR negativa mas altamente suspeitos de metástases leptomeníngeas em combinação com teste bioquímico do LCR e exame de imagem por RM do cérebro ou medula espinhal são permitidos a inscrição no estudo.
5. Sujeitos com progressão meníngea e progressão do parênquima cerebral são permitidos a inscrição.
6. Os sujeitos devem ter pelo menos uma lesão alvo mensurável e repetidamente avaliável (intracraniana e/ou extracraniana) de acordo com os critérios mRECIST 1.1 ou uma lesão repetidamente avaliável de acordo com os critérios RANO-LM.
7. Os sujeitos devem ter ≥ 18 anos antes de assinar o formulário de consentimento informado (FCI).
8. Se houver sintomas neurológicos, as seguintes condições devem ser cumpridas: Capaz de tomar e engolir medicação oral; Não é necessário aumentar a dose de hormonas para melhorar o controlo dos sintomas do sistema nervoso central durante pelo menos 1 semana antes do tratamento do estudo.
   Se um doente estiver a tomar hormonas para tratar disfunção endócrina ou sintomas relacionados com o tumor (não relacionados com o sistema nervoso central), a dose deve ser estável ou reduzida dentro de 5 dias antes da medicação do estudo.
   Nota: A dose de hormonas deve ser estável 5 dias antes da RM cerebral basal.
9. Todas as toxicidades relacionadas com a terapia antitumoral (incluindo radioterapia) devem ter resolvido para ≤ Grau 1 (CTCAE 5.0, é suficiente que a neurotoxicidade relacionada com o tratamento com platina resolva para ≤ Grau 2 [CTCAE]) antes de iniciar o tratamento do estudo.
   Doentes com alopecia de qualquer grau são permitidos a inscrição.

10. O exame do período de rastreio dos doentes deve cumprir o seguinte:

    • Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Creatinina sanguínea ≤ 1,5 x ULN, ou clearance de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (para doentes com síndrome de Gilbert ou metástases hepáticas, ≤3 x ULN é aceitável)
    • Transaminase glutâmico-oxalacética ≤ 2 x ULN (para doentes com metástases hepáticas, ≤ 3 x ULN é aceitável)
    • Transaminase glutâmico-pirúvica ≤ 2 x ULN (para doentes com metástases hepáticas, ≤ 3 x ULN é aceitável)
11. O tempo de sobrevivência estimado dos sujeitos é ≥ 6 semanas.
12. Pontuação na escala de Estado de Performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60.

Critérios de Exclusão:

Os doentes não podem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Sujeitos que planeiem receber radioterapia cerebral ou injeção intratecal durante o período desde a assinatura do FCI até à medicação do estudo.
2. História de radioterapia dentro de 28 dias antes da administração do medicamento do estudo não é permitida para inscrição, e radiação paliativa ao esqueleto ocorrida dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo também não é permitida para inscrição.
3. Sujeitos que tenham sido submetidos a cirurgia maior (ex. intratorácica, intraperitoneal ou pélvica) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou que ainda não tenham recuperado dos efeitos secundários associados a tal cirurgia não são permitidos a inscrição.
4. Além do CPNPC, existem outros tumores malignos, ou uma história de outros tumores malignos dentro de 5 anos, exceto nos seguintes casos: Ressecção completa de carcinoma basocelular e espinocelular da pele e ressecção radical de qualquer tipo de carcinoma in situ.
5. Sofrer de distúrbio cardíaco clinicamente significativo e incontrolável e/ou eventos relacionados com o coração dentro de 6 meses, tais como:

(1) Angina instável dentro de 6 meses antes do período de rastreio; (2) Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes do período de rastreio; (3) História documentada de insuficiência cardíaca (Classe III-IV da NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%; (4) Hipertensão incontrolável: pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg, com ou sem tratamento com fármacos anti-hipertensores; os fármacos são permitidos ser ajustados antes do período de rastreio; (5) Arritmia ventricular; (6) Arritmias supraventriculares ou sinusais mas difíceis de controlar com fármacos; (7) Arritmias que não podem ser controladas por outros fármacos; (8) QTcF >470 ms (valor médio de três leituras corrigido usando a fórmula de Fridericia) durante o período de rastreio.

(9) O doente tem quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou eventos arrítmicos, tais como distúrbios eletrolíticos, incluindo: Hipocalemia de Grau 2 ou superior de acordo com o CTCAE (os distúrbios eletrolíticos devem ser corrigidos para ≤Grau 1 de acordo com o CTCAE e documentados antes da primeira dose); insuficiência cardíaca, síndrome do QT longo congénito, história familiar de síndrome do QT longo, ou morte súbita inexplicada num parente de primeiro grau com idade inferior a 40 anos, ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e levar a torsades de pointes.

6. Sofrer de distúrbios gastrointestinais ou comprometimento grave da função gastrointestinal, o que pode afetar significativamente a absorção do fármaco (ex. doenças ulcerativas, náuseas incontroláveis, ou vómitos, diarreia, ou síndrome de má absorção).

7. Incapaz de descontinuar as seguintes medicações antes do início do medicamento do estudo e durante o estudo de acordo com o período de suspensão fornecido no Anexo 13.6 (ver Anexo 13.6 para períodos de suspensão específicos):

1. Indutores ou inibidores fortes do CYP3A4;
2. Fármacos principalmente metabolizados pelo CYP3A4;
3. Fármacos que podem causar prolongamento do intervalo QT ou torsade de pointes.
   8. Doentes com uma infeção por VIH prévia ou concomitante não são permitidos a inscrição.
   Doentes que são positivos para anticorpos do VHC podem ser inscritos se o ARN-VHC for indetetável (o limite inferior do normal para deteção do ARN-VHC baseia-se nos valores de teste de cada local) e não houver infeção concomitante pelo vírus da hepatite B (VHB).
   Indivíduos infetados pelo VHB são permitidos a inscrição se cumprirem os seguintes critérios: 1) Doentes com hepatite B ativa devem cumprir as seguintes condições: Tratamento antiviral é dado durante pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo, o ADN do VHB deve ser <100 IU/mL, e os níveis de ALT e AST devem ser <ULN; 2) Doentes com hepatite B resolvida ou hepatite B crónica devem cumprir os seguintes critérios: Os doentes receberam tratamento antiviral profilático durante pelo menos 2-4 semanas antes do início do tratamento do estudo, as transaminases estiveram abaixo do ULN durante >6 meses, e o ADN do VHB está abaixo de 100 IU/mL (se em estado de portador inativo) 9. Mulheres que estão grávidas ou a amamentar.
   Mulheres com potencial de procriação são obrigadas a usar métodos contracetivos altamente eficazes durante o período de dosagem e durante 3 meses após a descontinuação do fármaco.
   Homens férteis também devem usar métodos contracetivos altamente eficazes durante o período de dosagem e durante 6 meses após a descontinuação do fármaco.

Uma mulher com potencial de procriação é definida como uma mulher não pós-menopáusica que tenha experienciado menarca e não tenha sido submetida a esterilização (histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral) ou não tenha outras causas de infertilidade permanente (como agenesia de Müller) determinadas pelo investigador.
Pós-menopausa é definida como amenorreia ≥ 12 meses sem outras razões biológicas ou fisiológicas.

10. Devido à existência de outras doenças médicas graves, agudas ou crónicas (ex. diabetes incontrolável ou perturbação psíquica ou testes laboratoriais anormais), os investigadores julgaram que participar no tratamento do estudo pode trazer mais riscos aos sujeitos ou dificultar a interpretação dos resultados do estudo.

11. Ter sofrido previamente de doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonia por radiação clinicamente significativa (ex. afetando a vida diária ou requerendo intervenção de tratamento).

12. Sujeitos que tenham recebido previamente tratamento com o produto farmacêutico ou substância ativa zorifertinib.

13.
Uma história clara conhecida de alergia ao ingrediente ativo ou excipientes do zorifertinib ou a fármacos com uma estrutura química ou classe semelhante ao zorifertinib.

14. Devido a outras doenças combinadas ou outros fatores, os investigadores julgaram que participar no ensaio clínico pode trazer maiores riscos aos sujeitos.