Fruquintinabin ja nab-paklitakselin sekä iparomlimabin ja tuvonralimabin injektion turvallisuus ja tehokkuus toisen linjan hoidossa immunoterapiaa aiemmin saaneilla edenneen mahasyövän potilailla

Osallistumiskriteerit:

1. ≥ 18 vuotta
2. Patologisesti tai sytologisesti vahvistettu mahasyöpä (GC) tai mahalaukun ja ruokatorven liitoksen syöpä (GEJ) -diagnoosi.
3. Ensilinjaisen PD-1/PD-L1-estäjähoidon epäonnistuminen
4. Mittaavat leesiot RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.
5. ECOG-toimintakyky 0-1
6. Odotettu elinaika ≥3 kuukautta;

7. Suurimpien elinten toiminnot täyttävät seuraavat vaatimukset:

   • Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (kasvutekijöitä ei ole käytetty 14 päivän aikana).
   • Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10⁹/L) (korjaavaa hoitoa ei ole käytetty 7 päivän aikana).
   • Hemoglobiini (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L) (korjaavaa hoitoa ei ole käytetty 7 päivän aikana).
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN).
   • Kokonaisbilirubiini (BIL) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN).
   • Aspartaatti-aminotransferaasi (AST/SGOT) ja alaniini-aminotransferaasi (ALT/SGPT) -arvot ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN); ≤ 5 × normaalin yläraja (ULN) potilaille, joilla on maksan metastaseja.
   • Virtsan analyysi on normaali tai virtsaproteiini < (++), tai 24 tunnin virtsaproteiinitaso < 1,0 g.

8. Normaali hyytymistoiminto, ei aktiivisen verenvuodon tai tromboottisten sairauksien historiaa:

   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN.
   • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
   • Protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN.

9. Potilaille, joilla on mahdollisuus hedelmällisyyteen, seuraavat vaatimukset on täytettävä:

   • Käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisykeinoa (esim. kohdun sisäinen laite, ehkäisypillerit tai kondomi) tutkimushoidon aikana ja 3 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
   • Seerumin ihmisen korialgonadotropiini (β-HCG) -testin on oltava negatiivinen 72 tunnin kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista.
   • Ei saa olla imetysvaiheessa.
10. Potilaan on annettava kirjallinen tietoon perustuva suostumus, ja hänen on oltava halukas ja kykenevä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, tutkimushoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita koejakson menettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Gastrointestinaalisen perforaation ja/tai fistelin historia 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
2. Hallitsematon pleura-, perikardio- tai peritoneaalinen nesteen kertymä, joka vaatii toistuvia tyhjennyshoitoja.
3. Yliherkkyys minkä tahansa monoklonaalisen vasta-aineen, frukintiniibin tai albumiininsitovan paklitakselin osaan.

4. Seuraavien hoitojen saanti:

   1. Vakavat haittavaikutukset aiempaan immunoterapiaan.
   2. Aiempi CTLA4-estäjähoidon saanti.
   3. Mikä tahansa tutkimuslääke 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
   4. Rinnakkaisesti toiseen kliiniseen tutkimukseen osallistuminen (pois lukien havainnointitutkimukset tai interventiotutkimusten selviytymisseurannat).
   5. Viimeinen syöpähoitoannos ≤ 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä, tai kiinteä palliatiivinen sädehoito ≤ 2 viikkoa ennen tutkimusinterventiota.
   6. Kortikosteroidien käyttö (>10 mg prednisoloniekvivalenttia/päivä) 2 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkettä; tutkija voi päättää kelpoisuudesta erikoistapauksissa. Inhaloitavat/topikaaliset steroidit ja lisämunuaisen korvaushoito >10 mg/päivä prednisoloniekvivalentilla on sallittu, mikäli ei ole aktiivisia autoimmuunisairauksia.
   7. Syöpärokotteet tai elävät rokotteet 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkettä.
   8. Suuret leikkaukset tai vakavat vammat 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkettä.
5. Aiemman syöpähoidon myrkytykset, jotka eivät ole palautuneet ≤ CTCAE-asteikon asteeseen 1 (pois lukien kaljuuntuminen) tai määriteltyjen osallistumis-/poissulkemiskriteerien tasoille.
6. Keskushermoston metastasit.
7. Aktiivisten autoimmuunisairauksien historia (esim. interstitiaalinen keuhkokuume, koliitti, hepatitis, hypofysiitti, vaskuliitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajatoiminta) tai sellaisen sairauden historia (pois lukien vitiligo tai lapsuusiässä parantunut astma/allergia, joka ei vaadi interventiota aikuisiässä; autoimmuuninen kilpirauhasen vajatoiminta vakaalla korvaushoidolla; tyypin 1 diabetes vakaalla insuliinihoidolla).
8. Immunopoikkeamien historia (mukaan lukien HIV-positiivinen tila, hankittu/synnynnäinen immunopoikkeama, elinsiirto tai allogeeninen luuytimen siirto).
9. Riittämättömästi hallitut sydän- ja verisuonioireet/sairaudet, mukaan lukien: (1) NYHA-luokan II tai korkeampi sydämen vajaatoiminta; (2) Epävakaa rintakipu; (3) Sydäninfarkti 1 vuoden kuluessa; (4) Kliinisesti merkittävät eteis-/kammiorytminhäiriöt (joita ei voida hallita kliinisellä interventiolla).
10. Virtsan analyysissä virtsaproteiini ≥++ ja vahvistettu 24 tunnin virtsaproteiini >1,0 g.
11. Poikkeava hyytymistoiminto (INR >1,5×ULN tai PT >ULN+4s), verenvuodotendenssi tai trombolyyttinen/antikoagulanttinen hoito (pieniannoksinen matalamolekyylinen hepariini tai suun kautta annosteltu aspiriini ehkäisytarkoituksessa on sallittu kokeen aikana).
12. Merkittävä kliininen verenvuoto tai selvä verenvuodotendenssi 3 kuukauden kuluessa (esim. gastrointestinaalinen verenvuoto, verenvuotava mahahaava, vaskuliitti). Jos perustason ulosten okkultti veri on positiivista, uudelleentestaus on sallittua; endoskopia voidaan suorittaa kliinisen arvion perusteella, jos uudelleentestauksen jälkeen positiivinen.
13. Aktiiviset haavaumat, parantumattomat haavat tai murtumat.
14. Verenpainelääkityksellä riittämättömästi hallittu verenpaine (systolinen BP ≥140 mmHg tai diastolinen BP ≥90 mmHg).
15. Vakava infektio (CTCAE >aste 2) 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkettä (esim. vakava keuhkokuume, bakteeremia, infektioon liittyvät komplikaatiot, jotka vaativat sairaalahoitoa); perustason rintakehän kuvantamisessa aktiivista keuhkokuumeen merkkejä tai infektio-oireita/-merkkejä, jotka vaativat suun kautta/IV-annosteltuja antibiootteja 2 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkettä (pois lukien ehkäisevät antibiootit).
16. Interstitiaalisen keuhkosairauden historia (pois lukien sädepneumoniitti tai ei-infektiivinen pneumoniitti, jota ei ole hoidettu steroideilla).
17. Aktiivinen tuberkuloosi (historialla/CT:llä vahvistettu) tai aktiivisen tuberkuloosin historia 1 vuoden kuluessa ennen osallistumista tai hoitamaton aktiivinen tuberkuloosi yli 1 vuosi ennen osallistumista.
18. Minkä tahansa muun pahanlaatuisen kasvaimen historia 5 vuoden kuluessa ennen tutkimuslääkettä (pois lukien matalan riskin kasvaimet, joilla on >90 % 5 vuoden selviytymisaste, esim. riittävästi hoidettu basalio- / levyepiteelisoluinen ihosyöpä tai kohdunkaulan intraepiteelinen neplasia).
19. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
20. Muut tekijät (esim. rinnakkaiset vakavat sairaudet, mukaan lukien mielenterveyden häiriöt, vakavasti poikkeavat laboratorioarvot, perhe-/yhteiskunnalliset tekijät), jotka saattavat johtaa pakotettuun vetäytymiseen tutkimuksesta tutkijan arvion mukaan.