Sicherheit und Wirksamkeit von Fruquintinib plus Nab-Paclitaxel und Iparomlimab und Tuvonralimab-Injektion in der Zweitlinientherapie für immuntherapieerfahrene fortgeschrittene Magenkrebserkrankungen

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre
2. Pathologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Magenkrebs (GC) oder Krebs des gastroösophagealen Übergangs (GEJ).
3. Versagen der Erstlinientherapie mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren
4. Messbare Läsionen gemäß RECIST-1.1-Kriterien
5. ECOG-Leistungsstatus von 0-1
6. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate

7. Hauptorganfunktionen erfüllen folgende Anforderungen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (keine Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen verwendet).
   • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L) (keine Korrekturtherapie innerhalb von 7 Tagen verwendet).
   • Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L) (keine Korrekturtherapie innerhalb von 7 Tagen verwendet).
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normbereichs (ULN).
   • Gesamtbilirubin (BIL) ≤ 1,5 × obere Grenze des Normbereichs (ULN).
   • Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × obere Grenze des Normbereichs (ULN); ≤ 5 × obere Grenze des Normbereichs (ULN) für Patienten mit Lebermetastasen.
   • Urinanalyse ist normal oder Urinprotein < (++) oder 24-Stunden-Urinproteinspiegel < 1,0 g.

8. Normale Gerinnungsfunktion, keine Vorgeschichte von aktiven Blutungen oder thrombotischen Erkrankungen:

   • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN.
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
   • Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.

9. Für Patienten mit potenzieller Fertilität müssen folgende Anforderungen erfüllt sein:

   • Anwendung einer medizinisch akzeptablen Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva oder Kondome) während der Studiendauer und für 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung.
   • Serum-humanes Choriongonadotropin (β-HCG)-Test muss innerhalb von 72 Stunden vor Studienaufnahme negativ sein.
   • Darf nicht stillen.
10. Patienten müssen eine schriftliche Einwilligungserklärung abgegeben haben und bereit und in der Lage sein, die geplanten Besuche, den Studienbehandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte von gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
2. Unkontrollierte Pleura-, Perikard- oder Peritonealergüsse, die wiederholte Drainage erfordern.
3. Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von monoklonalen Antikörpern, Fruquintinib oder Albumin-gebundenem Paclitaxel.

4. Erhalt einer der folgenden Behandlungen:

   1. Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf vorherige Immuntherapie.
   2. Vorherige Behandlung mit CTLA4-Inhibitoren.
   3. Jede Studienmedikation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
   4. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie (ausgenommen Beobachtungsstudien oder Überlebensnachbeobachtungen von Interventionsstudien).
   5. Letzte Dosis der Antitumortherapie ≤ 3 Wochen vor der ersten Studienmedikation oder palliative Bestrahlung mit festem Feld ≤ 2 Wochen vor Studienintervention.
   6. Kortikosteroidgebrauch (>10 mg Prednison-Äquivalent/Tag) innerhalb von 2 Wochen vor Studienmedikation; der Prüfarzt kann in besonderen Fällen über die Eignung entscheiden. Inhalative/topische Steroide und Nebennierenersatz mit >10 mg/Tag Prednison-Äquivalent sind erlaubt, wenn keine aktiven Autoimmunerkrankungen vorliegen.
   7. Antitumorimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor Studienmedikation.
   8. Größere Operation oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor Studienmedikation.
5. Vorherige Antitumortherapietoxizitäten, die nicht auf ≤ CTCAE Grad 1 (ausgenommen Alopezie) oder die festgelegten Einschluss-/Ausschlusskriterienwerte zurückgegangen sind.
6. Zentralnervensystemmetastasen.
7. Vorgeschichte von aktiven Autoimmunerkrankungen (z.B. interstitielle Pneumonie, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose) oder eine Vorgeschichte solcher Erkrankungen (ausgenommen Vitiligo oder im Kindesalter geheilte Asthma/Allergien, die im Erwachsenenalter keine Intervention erfordern; Autoimmunhypothyreose mit stabiler Schilddrüsenersatztherapie; Typ-1-Diabetes mit stabiler Insulintherapie).
8. Immundefizienz-Vorgeschichte (einschließlich HIV-positivem Status, erworbenem/angeborenem Immundefekt, Organtransplantation oder allogener Knochenmarktransplantation).
9. Unzureichend kontrollierte kardiovaskuläre Symptome/Erkrankungen, einschließlich: (1) NYHA-Klasse-II- oder höherer Herzinsuffizienz; (2) Instabiler Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr; (4) Klinisch signifikante supraventrikuläre/ventrikuläre Arrhythmien (mit klinischer Intervention nicht kontrollierbar).
10. Urinanalyse zeigt Urinprotein ≥++ und bestätigtes 24-Stunden-Urinprotein >1,0 g.
11. Abnormale Gerinnung (INR >1,5×ULN oder PT >ULN+4s), mit Blutungsneigung oder Thrombolyse-/Antikoagulationstherapie (niedrig dosiertes niedermolekulares Heparin oder orales Aspirin zur Prophylaxe während der Studie erlaubt).
12. Signifikante klinische Blutung oder eindeutige Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten (z.B. gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür, Vaskulitis). Wenn okkultes Blut im Stuhl im Ausgangswert positiv ist, ist eine Wiederholungsprüfung erlaubt; bei Positivität nach Wiederholungsprüfung kann basierend auf klinischem Urteil eine Endoskopie durchgeführt werden.
13. Aktive Geschwüre, nicht verheilte Wunden oder Frakturen.
14. Durch Antihypertensiva unzureichend kontrollierte Hypertonie (systolischer RR ≥140 mmHg oder diastolischer RR ≥90 mmHg).
15. Schwere Infektion (CTCAE >Grad 2) innerhalb von 4 Wochen vor Studienmedikation (z.B. schwere Pneumonie, Bakteriämie, infektiöse Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern); Basisbildgebung des Thorax zeigt aktive Lungenentzündung oder Infektionssymptome/-zeichen, die orale/intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Studienmedikation erfordern (ausgenommen prophylaktische Antibiotika).
16. Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung (ausgenommen Strahlenpneumonitis oder nicht-infektiöse Pneumonitis, die nicht mit Steroiden behandelt wurde).
17. Aktive Tuberkulose (durch Anamnese/CT bestätigt) oder Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose innerhalb von 1 Jahr vor Aufnahme oder unbehandelte aktive Tuberkulose mehr als 1 Jahr vor Aufnahme.
18. Vorgeschichte eines anderen bösartigen Tumors innerhalb von 5 Jahren vor Studienmedikation (ausgenommen Niedrigrisikotumore mit >90% 5-Jahres-Überlebensrate, z.B. adäquat behandelter Basalzell-/Plattenepithelkarzinom der Haut oder zervikale intraepitheliale Neoplasie).
19. Schwangere oder stillende Frauen.
20. Andere Faktoren (z.B. gleichzeitige schwere Erkrankungen einschließlich psychischer Erkrankungen, stark abnorme Laborwerte, familiäre/soziale Faktoren), die nach Einschätzung des Prüfarztes zu einem erzwungenen Studienabbruch führen könnten.