Sécurité et efficacité du fruquintinib associé au nab-paclitaxel et à l'injection d'iparomlimab et de tuvonralimab dans le traitement de deuxième intention du cancer gastrique avancé ayant déjà reçu une immunothérapie

Critères d'inclusion :

1. ≥ 18 ans
2. Diagnostic confirmé par pathologie ou cytologie d'un cancer gastrique (CG) ou d'un cancer de la jonction gastro-œsophagienne (JGO).
3. Échec du traitement de première ligne avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1
4. Lésions mesurables selon les critères RECIST 1.1.
5. État général ECOG de 0-1
6. Espérance de vie ≥ 3 mois ;

7. Les fonctions des principaux organes répondent aux exigences suivantes :

   • Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (pas de facteurs de croissance utilisés dans les 14 jours).
   • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10⁹/L) (pas de traitement correctif utilisé dans les 7 jours).
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L) (pas de traitement correctif utilisé dans les 7 jours).
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
   • Bilirubine totale (BIL) ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
   • Taux d'aspartate aminotransférase (AST/SGOT) et d'alanine aminotransférase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ; ≤ 5 × la limite supérieure de la normale (LSN) pour les patients avec métastases hépatiques.
   • L'analyse d'urine est normale, ou protéinurie < (++), ou taux de protéines urinaires sur 24 heures < 1,0 g.

8. Fonction de coagulation normale, sans antécédent de saignement actif ou de maladies thrombotiques :

   • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN.
   • Temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,5 × LSN.
   • Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN.

9. Pour les patients ayant un potentiel de fertilité, les exigences suivantes doivent être remplies :

   • Adopter une méthode contraceptive médicalement acceptable (par exemple, dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux, ou préservatifs) pendant la période de traitement de l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement de l'étude.
   • Le test de gonadotrophine chorionique humaine sérique (β-HCG) doit être négatif dans les 72 heures précédant l'inclusion dans l'étude.
   • Ne doit pas allaiter.
10. Les patients doivent avoir fourni un consentement éclairé écrit, et être disposés et capables de respecter les visites programmées, le plan de traitement de l'étude, les tests de laboratoire et les autres procédures de l'essai.

Critères d'exclusion :

1. Antécédent de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule dans les 6 mois précédant la première dose du médicament de l'étude.
2. Épanchements pleuraux, péricardiques ou péritonéaux non contrôlés nécessitant des drainages répétés.
3. Hypersensibilité à tout composant des anticorps monoclonaux, du fruquintinib ou du paclitaxel lié à l'albumine.

4. Réception de l'un des traitements suivants :

   1. Réactions indésirables graves à une immunothérapie antérieure.
   2. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de CTLA4.
   3. Tout médicament de l'étude dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude.
   4. Inclusion simultanée dans une autre étude clinique (à l'exclusion des études observationnelles ou des suivis de survie d'études interventionnelles).
   5. Dernière dose de thérapie anticancéreuse ≤ 3 semaines avant le premier médicament de l'étude, ou radiothérapie palliative à champ fixe ≤ 2 semaines avant l'intervention de l'étude.
   6. Utilisation de corticostéroïdes (> 10 mg équivalent prednisone/jour) dans les 2 semaines précédant le médicament de l'étude ; l'investigateur peut décider de l'éligibilité dans des cas particuliers. Les stéroïdes inhalés/topiques et le remplacement surrénalien à > 10 mg/jour équivalent prednisone sont autorisés en l'absence de maladies auto-immunes actives.
   7. Vaccins anticancéreux ou vaccins vivants dans les 4 semaines précédant le médicament de l'étude.
   8. Chirurgie majeure ou traumatisme grave dans les 4 semaines précédant le médicament de l'étude.
5. Toxicités du traitement anticancéreux antérieur non résolues à ≤ grade 1 CTCAE (à l'exception de l'alopécie) ou aux niveaux spécifiés dans les critères d'inclusion/exclusion.
6. Métastases du système nerveux central.
7. Antécédent de maladies auto-immunes actives (par exemple, pneumopathie interstitielle, colite, hépatite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie) ou antécédent de telles maladies (à l'exception du vitiligo, ou de l'asthme/allergies de l'enfance guéris et ne nécessitant aucune intervention à l'âge adulte ; hypothyroïdie auto-immune sous traitement de substitution thyroïdien stable ; diabète de type 1 sous insuline stable).
8. Antécédent d'immunodéficience (y compris statut VIH positif, immunodéficience acquise/congénitale, transplantation d'organe ou greffe de moelle osseuse allogénique).
9. Symptômes/maladies cardiovasculaires insuffisamment contrôlés, notamment : (1) Insuffisance cardiaque de classe II ou plus selon la NYHA ; (2) Angor instable ; (3) Infarctus du myocarde dans l'année ; (4) Arythmies supraventriculaires/ventriculaires cliniquement significatives (non contrôlées par intervention clinique).
10. Analyse d'urine montrant une protéinurie ≥ ++ et confirmant une protéinurie sur 24 heures > 1,0 g.
11. Coagulation anormale (INR > 1,5 × LSN ou TP > LSN + 4 s), avec tendance hémorragique ou traitement thrombolytique/anticoagulant (héparine de bas poids moléculaire à faible dose ou aspirine orale pour prophylaxie autorisés pendant l'essai).
12. Saignement clinique significatif ou tendance hémorragique définie dans les 3 mois (par exemple, saignement gastro-intestinal, ulcère gastrique hémorragique, vascularite). Si le sang occulte dans les selles au départ est positif, un nouveau test est autorisé ; une endoscopie peut être réalisée sur la base du jugement clinique en cas de positivité après le nouveau test.
13. Ulcères actifs, plaies non cicatrisées ou fractures.
14. Hypertension insuffisamment contrôlée par un traitement antihypertenseur (PA systolique ≥ 140 mmHg ou PA diastolique ≥ 90 mmHg).
15. Infection sévère (CTCAE > grade 2) dans les 4 semaines précédant le médicament de l'étude (par exemple, pneumonie sévère, bactériémie, complications infectieuses nécessitant une hospitalisation) ; imagerie thoracique de base montrant une inflammation pulmonaire active, ou symptômes/signes d'infection nécessitant des antibiotiques oraux/IV dans les 2 semaines précédant le médicament de l'étude (à l'exclusion des antibiotiques prophylactiques).
16. Antécédent de pneumopathie interstitielle (à l'exception de la pneumonie radique ou de la pneumonie non infectieuse non traitée par stéroïdes).
17. Tuberculose active (confirmée par antécédent/CT) ou antécédent de tuberculose active dans l'année précédant l'inclusion, ou tuberculose active non traitée plus d'un an avant l'inclusion.
18. Antécédent de tout autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant le médicament de l'étude (à l'exception des tumeurs à faible risque avec un taux de survie à 5 ans > 90 %, par exemple, cancer de la peau basocellulaire/spinocellulaire ou néoplasie intraépithéliale cervicale adéquatement traités).
19. Femmes enceintes ou allaitantes.
20. Autres facteurs (par exemple, maladies graves concomitantes incluant des troubles mentaux, valeurs de laboratoire gravement anormales, facteurs familiaux/sociaux) pouvant entraîner un retrait forcé de l'étude, selon l'appréciation de l'investigateur.