Seguridad y eficacia de Fruquintinib más Nab-Paclitaxel e Iparomlimab y inyección de Tuvonralimab en el tratamiento de segunda línea para el cáncer gástrico avanzado con experiencia en inmunoterapia

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años
2. Diagnóstico confirmado patológica o citológicamente de cáncer gástrico (GC) o cáncer de la unión gastroesofágica (GEJ).
3. Fracaso del tratamiento de primera línea con inhibidores de PD-1/PD-L1
4. Lesiones medibles según los criterios RECIST 1.1
5. Estado funcional ECOG de 0-1
6. Supervivencia esperada ≥3 meses;

7. Las funciones de los órganos principales cumplen los siguientes requisitos:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (sin uso de factores de crecimiento en los últimos 14 días).
   • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L) (sin terapia de corrección en los últimos 7 días).
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L) (sin terapia de corrección en los últimos 7 días).
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN).
   • Bilirrubina total (BIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN).
   • Niveles de aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × límite superior normal (LSN); ≤ 5 × límite superior normal (LSN) para pacientes con metástasis hepáticas.
   • El análisis de orina es normal, o proteína en orina < (++), o nivel de proteína en orina de 24 horas < 1,0 g.

8. Función de coagulación normal, sin antecedentes de hemorragia activa o enfermedades trombóticas:

   • Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN.
   • Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
   • Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN.

9. Para pacientes con fertilidad potencial, se deben cumplir los siguientes requisitos:

   • Adoptar un método anticonceptivo médicamente aceptable (por ejemplo, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o preservativos) durante el período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.
   • La prueba de gonadotropina coriónica humana sérica (β-HCG) debe ser negativa en las 72 horas previas a la inscripción en el estudio.
   • No debe estar amamantando.
10. Los pacientes deben haber proporcionado consentimiento informado por escrito, y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento del estudio, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del medicamento del estudio.
2. Derrames pleurales, pericárdicos o peritoneales no controlados que requieran drenaje repetido.
3. Hipersensibilidad a cualquier componente de los anticuerpos monoclonales, fruquintinib o paclitaxel unido a albúmina.

4. Recepción de cualquiera de los siguientes tratamientos:

   1. Reacciones adversas graves a la inmunoterapia previa.
   2. Tratamiento previo con inhibidores de CTLA4.
   3. Cualquier medicamento de estudio dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del medicamento del estudio.
   4. Inscripción concurrente en otro estudio clínico (excluyendo estudios observacionales o seguimientos de supervivencia de estudios intervencionales).
   5. Última dosis de terapia anticancerosa ≤ 3 semanas antes de la primera medicación del estudio, o radioterapia paliativa de campo fijo ≤ 2 semanas antes de la intervención del estudio.
   6. Uso de corticosteroides (>10 mg equivalente de prednisona/día) dentro de las 2 semanas previas a la medicación del estudio; el investigador puede decidir sobre la elegibilidad en casos especiales. Se permiten esteroides inhalados/tópicos y reemplazo suprarrenal a >10 mg/día equivalente de prednisona en ausencia de enfermedades autoinmunes activas.
   7. Vacunas antitumorales o vacunas vivas dentro de las 4 semanas previas a la medicación del estudio.
   8. Cirugía mayor o traumatismo grave dentro de las 4 semanas previas a la medicación del estudio.
5. Toxicidades de tratamientos antitumorales previos no recuperadas a ≤ Grado 1 CTCAE (excluyendo alopecia) o a los niveles especificados en los criterios de inclusión/exclusión.
6. Metástasis del sistema nervioso central.
7. Antecedentes de enfermedades autoinmunes activas (por ejemplo, neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo) o antecedentes de tales enfermedades (excluyendo vitíligo, o asma/alergias infantiles curadas y que no requieren intervención en la edad adulta; hipotiroidismo autoinmune con reemplazo tiroideo estable; diabetes tipo 1 con insulina estable).
8. Antecedentes de inmunodeficiencia (incluyendo estado VIH positivo, inmunodeficiencia adquirida/congénita, trasplante de órganos o trasplante alogénico de médula ósea).
9. Síntomas/enfermedades cardiovasculares inadecuadamente controlados, incluyendo: (1) Insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la NYHA; (2) Angina inestable; (3) Infarto de miocardio dentro de 1 año; (4) Arritmias supraventriculares/ventriculares clínicamente significativas (no controladas con intervención clínica).
10. Análisis de orina que muestre proteína en orina ≥++ y confirmación de proteína en orina de 24 horas >1,0 g.
11. Coagulación anormal (INR >1,5×LSN o PT >LSN+4s), con tendencia hemorrágica o terapia trombolítica/anticoagulante (se permite heparina de bajo peso molecular a dosis pequeñas o aspirina oral para profilaxis durante el ensayo).
12. Hemorragia clínica significativa o tendencia hemorrágica definida dentro de los 3 meses (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, vasculitis). Si la sangre oculta en heces basal es positiva, se permite una nueva prueba; se puede realizar endoscopia según criterio clínico si es positiva después de la nueva prueba.
13. Úlceras activas, heridas no cicatrizadas o fracturas.
14. Hipertensión inadecuadamente controlada con medicación antihipertensiva (PA sistólica ≥140 mmHg o PA diastólica ≥90 mmHg).
15. Infección grave (CTCAE >Grado 2) dentro de las 4 semanas previas a la medicación del estudio (por ejemplo, neumonía grave, bacteriemia, complicaciones infecciosas que requieren hospitalización); imágenes torácicas basales que muestren inflamación pulmonar activa, o síntomas/signos de infección que requieran antibióticos orales/IV dentro de las 2 semanas previas a la medicación del estudio (excluyendo antibióticos profilácticos).
16. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (excluyendo neumonitis por radiación o neumonitis no infecciosa no tratada con esteroides).
17. Tuberculosis activa (confirmada por antecedentes/TC) o antecedentes de tuberculosis activa dentro de 1 año antes de la inscripción, o tuberculosis activa no tratada más de 1 año antes de la inscripción.
18. Antecedentes de cualquier otro tumor maligno dentro de los 5 años previos a la medicación del estudio (excluyendo tumores de bajo riesgo con tasa de supervivencia a 5 años >90%, por ejemplo, carcinoma basocelular/escamoso de piel o neoplasia intraepitelial cervical adecuadamente tratados).
19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
20. Otros factores (por ejemplo, enfermedades graves concurrentes que incluyen enfermedad mental, valores de laboratorio gravemente anormales, factores familiares/sociales) que puedan llevar a la retirada forzada del estudio, según lo determinado por el investigador.