Veiligheid en werkzaamheid van Fruquintinib plus Nab-Paclitaxel en Iparomlimab en Tuvonralimab-injectie in de tweedelijnsbehandeling voor geavanceerd maagkanker met immunotherapie-ervaring

Inclusiecriteria:

1. ≥ 18 jaar
2. Pathologisch of cytologisch bevestigde diagnose van maagkanker (GC) of gastro-oesofageale junctie (GEJ) kanker.
3. Falen van eerstelijnsbehandeling met PD-1/PD-L1 remmers
4. Meetbare laesies volgens RECIST 1.1 criteria.
5. ECOG prestatiestatus van 0-1
6. Verwachte overleving ≥3 maanden;

7. Belangrijkste orgaanfuncties voldoen aan de volgende vereisten:

   • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (geen groeifactoren gebruikt binnen 14 dagen).
   • Bloedplaatjestelling (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L) (geen correctietherapie gebruikt binnen 7 dagen).
   • Hemoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L) (geen correctietherapie gebruikt binnen 7 dagen).
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN).
   • Totaal bilirubine (BIL) ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN).
   • Aspartaataminotransferase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase (ALT/SGPT) niveaus ≤ 2,5 × bovengrens normaal (ULN); ≤ 5 × bovengrens normaal (ULN) voor patiënten met levermetastasen.
   • Urineonderzoek is normaal, of urineproteïne < (++), of 24-uurs urineproteïne niveau < 1,0 g.

8. Normale stollingsfunctie, zonder voorgeschiedenis van actieve bloeding of trombotische aandoeningen:

   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN.
   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
   • Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN.

9. Voor patiënten met potentiële vruchtbaarheid moeten de volgende vereisten worden voldaan:

   • Gebruik een medisch aanvaardbaar anticonceptiemiddel (bijv. spiraaltje, orale anticonceptiva of condooms) tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 3 maanden na voltooiing van de studiebehandeling.
   • Serum humaan choriongonadotrofine (β-HCG) test moet negatief zijn binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving in de studie.
   • Mag niet borstvoeding geven.
10. Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben verstrekt, en bereid en in staat zijn om zich te houden aan de geplande bezoeken, studiebehandelingsplan, laboratoriumtesten en andere proefprocedures.

Exclusiecriteria:

1. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddel.
2. Ongecontroleerde pleurale, pericardiale of peritoneale effusies die herhaalde drainage vereisen.
3. Overgevoeligheid voor enig bestanddeel van monoklonale antilichamen, fruquintinib of albuminegebonden paclitaxel.

4. Ontvangst van een van de volgende behandelingen:

   1. Ernstige bijwerkingen op eerdere immunotherapie.
   2. Eerdere behandeling met CTLA4 remmers.
   3. Enig studiegeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiegeneesmiddel.
   4. Gelijktijdige inschrijving in een andere klinische studie (exclusief observationele studies of overlevingsfollow-ups van interventionele studies).
   5. Laatste dosis antitumortherapie ≤ 3 weken voorafgaand aan het eerste studiegeneesmiddel, of palliatieve radiotherapie met vast veld ≤ 2 weken voorafgaand aan studie-interventie.
   6. Corticosteroïden gebruik (>10 mg prednison equivalent/dag) binnen 2 weken voorafgaand aan studiegeneesmiddel; de onderzoeker kan beslissen over geschiktheid in speciale gevallen. Ingeademde/topische steroïden en bijniervervanging bij >10 mg/dag prednison equivalent zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekten.
   7. Antitumovaccins of levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan studiegeneesmiddel.
   8. Grote chirurgie of ernstig trauma binnen 4 weken voorafgaand aan studiegeneesmiddel.
5. Eerdere antitumorbehandelingstoxiciteiten niet hersteld tot ≤ CTCAE Graad 1 (exclusief alopecia) of de gespecificeerde inclusie/exclusie criteria niveaus.
6. Centraal zenuwstelsel metastasen.
7. Voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekten (bijv. interstitiële pneumonie, colitis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie) of een voorgeschiedenis van dergelijke ziekten (exclusief vitiligo, of kinderastma/allergieën genezen en geen interventie vereist in volwassenheid; auto-immuun hypothyreoïdie op stabiele schildkliervervanging; type 1 diabetes op stabiele insuline).
8. Immunodeficiëntie voorgeschiedenis (inclusief HIV-positieve status, verworven/aangeboren immunodeficiëntie, orgaantransplantatie, of allogene beenmergtransplantatie).
9. Onvoldoende gecontroleerde cardiovasculaire symptomen/aandoeningen, inclusief: (1) NYHA Klasse II of hoger hartfalen; (2) Onstabiele angina; (3) Myocardinfarct binnen 1 jaar; (4) Klinisch significante supraventriculaire/ventriculaire aritmieën (ongecontroleerd met klinische interventie).
10. Urineonderzoek toont urineproteïne ≥++ en bevestigd 24-uurs urineproteïne >1,0 g.
11. Abnormale stolling (INR >1,5×ULN of PT >ULN+4s), met bloedingsneiging of trombolytische/anticoagulantia therapie (kleine dosis laagmoleculair gewicht heparine of oraal aspirine voor profylaxe toegestaan tijdens de proef).
12. Significante klinische bloeding of duidelijke bloedingsneiging binnen 3 maanden (bijv. gastro-intestinale bloeding, hemorrhagische maagzweer, vasculitis). Als baseline occult bloed in ontlasting positief is, is hertesten toegestaan; endoscopie kan worden uitgevoerd op basis van klinisch oordeel indien positief na hertesten.
13. Actieve zweren, niet-genezen wonden of fracturen.
14. Hypertensie onvoldoende gecontroleerd door antihypertensiva (systolische BP ≥140 mmHg of diastolische BP ≥90 mmHg).
15. Ernstige infectie (CTCAE >Graad 2) binnen 4 weken voorafgaand aan studiegeneesmiddel (bijv. ernstige longontsteking, bacteriëmie, infectieuze complicaties die ziekenhuisopname vereisen); baseline thoraxbeeldvorming toont actieve longontsteking, of infectiesymptomen/tekenen die orale/IV antibiotica vereisen binnen 2 weken voorafgaand aan studiegeneesmiddel (exclusief profylactische antibiotica).
16. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (exclusief bestralingspneumonitis of niet-infectieuze pneumonitis niet behandeld met steroïden).
17. Actieve tuberculose (bevestigd door voorgeschiedenis/CT) of voorgeschiedenis van actieve tuberculose binnen 1 jaar voorafgaand aan inschrijving, of onbehandelde actieve tuberculose meer dan 1 jaar voorafgaand aan inschrijving.
18. Voorgeschiedenis van enig ander kwaadaardig gezwel binnen 5 jaar voorafgaand aan studiegeneesmiddel (exclusief laag-risico tumoren met >90% 5-jaarsoverleving, bijv. adequaat behandeld basaalcel/plaveiselcel huidkanker of cervix intra-epitheliale neoplasie).
19. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen.
20. Andere factoren (bijv. gelijktijdige ernstige ziekten inclusief psychische aandoeningen, ernstig abnormale labwaarden, familie/sociale factoren) die kunnen leiden tot gedwongen terugtrekking uit de studie, zoals bepaald door de onderzoeker.