Säkerhet och effekt av Fruquintinib plus Nab-Paclitaxel och Iparomlimab och Tuvonralimab-injektion vid andra linjens behandling av immunoterapierfaren avancerad magcancer

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år
2. Patologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av magcancer (GC) eller gastroesofageal övergångscancer (GEJ).
3. Misslyckad första linjens behandling med PD-1/PD-L1-hämmare
4. Mätbara lesioner enligt RECIST 1.1-kriterier.
5. ECOG prestandastatus 0-1
6. Förväntad överlevnad ≥3 månader;

7. Huvudorganfunktioner uppfyller följande krav:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (inga tillväxtfaktorer använda inom 14 dagar).
   • Trombocytantal (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10⁹/L) (ingen korrigeringsterapi använd inom 7 dagar).
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L) (ingen korrigeringsterapi använd inom 7 dagar).
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × övre referensgräns (ULN).
   • Totalt bilirubin (BIL) ≤ 1,5 × övre referensgräns (ULN).
   • Aspartataminotransferas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas (ALT/SGPT) nivåer ≤ 2,5 × övre referensgräns (ULN); ≤ 5 × övre referensgräns (ULN) för patienter med levermetastaser.
   • Urinanalys är normal, eller urinprotein < (++), eller 24-timmars urinproteinnivå < 1,0 g.

8. Normal koagulationsfunktion, utan historia av aktiv blödning eller trombotiska sjukdomar:

   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN.
   • Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
   • Protrombinid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

9. För patienter med potentiell fertilitet måste följande krav uppfyllas:

   • Använda en medicinskt acceptabel preventivmedelsmetod (t.ex. intrauterin spiral, p-piller eller kondomer) under studiebehandlingsperioden och i 3 månader efter avslutad studiebehandling.
   • Serum human koriongonadotropin (β-HCG) test måste vara negativt inom 72 timmar före studiestart.
   • Får inte amma.
10. Patienter måste ha lämnat skriftligt informerat samtycke, och vara villiga och kapabla att följa schemalagda besök, studiebehandlingsplan, laboratorieprov och andra försöksprocedurer.

Exklusionskriterier:

1. Historia av gastrointestinal perforation och/eller fistel inom 6 månader före första dos av studieläkemedel.
2. Okontrollerad pleural, perikardial eller peritonealt effusion som kräver upprepad dränering.
3. Överkänslighet mot någon komponent av monoklonala antikroppar, fruquintinib eller albuminbunden paclitaxel.

4. Mottagande av någon av följande behandlingar:

   1. Allvarliga biverkningar från tidigare immunterapi.
   2. Tidigare behandling med CTLA4-hämmare.
   3. Något studieläkemedel inom 4 veckor före första dos av studieläkemedel.
   4. Samtidig inkludering i en annan klinisk studie (exklusive observationsstudier eller överlevnadsuppföljningar av interventionsstudier).
   5. Sista dos av antikancerterapi ≤ 3 veckor före första studieläkemedel, eller palliativ strålbehandling med fast fält ≤ 2 veckor före studieintervention.
   6. Kortikosteroidanvändning (>10 mg prednisonekvivalent/dag) inom 2 veckor före studieläkemedel; utredaren kan besluta om behörighet i speciella fall. Inhiberade/topiska steroider och binyreförsörjning vid >10 mg/dag prednisonekvivalent är tillåtna i frånvaro av aktiva autoimmuna sjukdomar.
   7. Antitumörvacciner eller levande vacciner inom 4 veckor före studieläkemedel.
   8. Stor kirurgi eller allvarligt trauma inom 4 veckor före studieläkemedel.
5. Tidigare antitumörbehandlingstoxiciteter som inte återhämtats till ≤ CTCAE Grad 1 (exklusive håravfall) eller de angivna inklusions-/exklusionskriterienivåerna.
6. Centralnervösa metastaser.
7. Historia av aktiva autoimmuna sjukdomar (t.ex. interstitiell pneumoni, kolit, hepatit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hyperthyreos, hypotyreos) eller historia av sådana sjukdomar (exklusive vitiligo, eller barndomsastma/allergier botade och kräver inget ingrepp i vuxen ålder; autoimmun hypotyreos på stabil tyreoidersättning; typ 1-diabetes på stabil insulin).
8. Immunbristshistoria (inklusive HIV-positiv status, förvärvad/medfödd immunbrist, organtransplantation eller allogen benmärgstransplantation).
9. Otillräckligt kontrollerade kardiovaskulära symptom/sjukdomar, inklusive: (1) NYHA Klass II eller högre hjärtsvikt; (2) Instabil angina; (3) Myokardieinfarkt inom 1 år; (4) Kliniskt signifikanta supraventrikulära/ventrikulära arytmier (okontrollerade med kliniskt ingrepp).
10. Urinanalys visar urinprotein ≥++ och bekräftat 24-timmars urinprotein >1,0 g.
11. Onormal koagulation (INR >1,5×ULN eller PT >ULN+4s), med blödningstendens eller trombolytisk/antikoagulant terapi (lågdos lågmolekylärt heparin eller oral aspirin för profylax tillåten under försöket).
12. Signifikant klinisk blödning eller tydlig blödningstendens inom 3 månader (t.ex. gastrointestinal blödning, blödande magsår, vaskulit). Om baslinje okult blod i avföring är positivt, är omtestning tillåten; endoskopi kan utföras baserat på klinisk bedömning om positivt efter omtestning.
13. Aktiva sår, oläkta sår eller frakturer.
14. Hypertoni otillräckligt kontrollerad av antihypertensiv medicin (systoliskt BT ≥140 mmHg eller diastoliskt BT ≥90 mmHg).
15. Allvarlig infektion (CTCAE >Grad 2) inom 4 veckor före studieläkemedel (t.ex. allvarlig pneumoni, bakteriemi, infektiösa komplikationer som kräver sjukhusvård); baslinje bröstbildtagning visar aktiv lunginflammation, eller infektionssymptom/tecken som kräver oral/IV antibiotika inom 2 veckor före studieläkemedel (exklusive profylaktiska antibiotika).
16. Historia av interstitiell lungsjukdom (exklusive strålningspneumonit eller icke-infektiös pneumonit inte behandlad med steroider).
17. Aktiv tuberkulos (bekräftad av historia/CT) eller historia av aktiv tuberkulos inom 1 år före inkludering, eller obehandlad aktiv tuberkulos mer än 1 år före inkludering.
18. Historia av någon annan malign tumör inom 5 år före studieläkemedel (exklusive lågriskstumörer med >90% 5-årsöverlevnad, t.ex. adekvat behandlad basalcells-/plattcellsskincancer eller cervikal intraepitelial neoplasi).
19. Gravida eller ammande kvinnor.
20. Andra faktorer (t.ex. samtidiga allvarliga sjukdomar inklusive psykisk sjukdom, allvarligt onormala labvärden, familje-/sociala faktorer) som kan leda till tvångsavbrott från studien, som bedöms av utredaren.