Безопасность и эффективность фруквинтиниба в комбинации с наб-паклитакселом, ипаромлимабом и инъекцией тувонралимаба при лечении второй линии иммунотерапией у пациентов с распространенным раком желудка, ранее получавших иммунотерапию

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Патологически или цитологически подтверждённый диагноз рака желудка (РЖ) или рака гастроэзофагеального перехода (ГЭП).
3. Неэффективность терапии первой линии ингибиторами PD-1/PD-L1.
4. Наличие измеримых поражений согласно критериям RECIST 1.1.
5. Общее состояние по шкале ECOG 0–1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

7. Основные функции органов соответствуют следующим требованиям:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,500/мм³ (1.5 × 10⁹/л) (без использования факторов роста в течение 14 дней).
   • Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100,000/мм³ (100 × 10⁹/л) (без корригирующей терапии в течение 7 дней).
   • Гемоглобин (Hb) ≥ 9 г/дл (90 г/л) (без корригирующей терапии в течение 7 дней).
   • Сывороточный креатинин ≤ 1.5 × верхней границы нормы (ВГН).
   • Общий билирубин (BIL) ≤ 1.5 × верхней границы нормы (ВГН).
   • Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ/ASAT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ/ALAT) ≤ 2.5 × верхней границы нормы (ВГН); ≤ 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень.
   • Анализ мочи в норме, или белок в моче < (++), или уровень белка в суточной моче < 1.0 г.

8. Нормальная функция свёртывания крови, отсутствие в анамнезе активных кровотечений или тромботических заболеваний:

   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1.5 × ВГН.
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.5 × ВГН.
   • Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1.5 × ВГН.

9. Для пациентов с потенциальной фертильностью должны быть соблюдены следующие требования:

   • Использовать медикаментозно приемлемый метод контрацепции (например, внутриматочная спираль, оральные контрацептивы или презервативы) в период лечения в исследовании и в течение 3 месяцев после его завершения.
   • Тест на хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке должен быть отрицательным в течение 72 часов до включения в исследование.
   • Не должно быть грудного вскармливания.
10. Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие, быть готовыми и способными соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерии исключения:

1. Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свища в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
2. Неконтролируемый плевральный, перикардиальный или перитонеальный выпот, требующий повторных дренирований.
3. Гиперчувствительность к любому компоненту моноклональных антител, фруквинтинибу или альбумин-связанного паклитаксела.

4. Получение любого из следующих видов лечения:

   1. Тяжёлые нежелательные реакции на предшествующую иммунотерапию.
   2. Предшествующее лечение ингибиторами CTLA4.
   3. Любой исследуемый препарат в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
   4. Одновременное участие в другом клиническом исследовании (за исключением наблюдательных исследований или наблюдения за выживаемостью в интервенционных исследованиях).
   5. Последняя доза противоопухолевой терапии ≤ 3 недель до первой дозы исследуемого препарата, или паллиативная лучевая терапия на фиксированное поле ≤ 2 недель до вмешательства в исследовании.
   6. Применение кортикостероидов (>10 мг эквивалента преднизолона в день) в течение 2 недель до исследуемого препарата; исследователь может принять решение о допустимости в особых случаях. Ингаляционные/топические стероиды и заместительная терапия надпочечников в дозе >10 мг/день эквивалента преднизолона допускаются при отсутствии активных аутоиммунных заболеваний.
   7. Противопухолевые вакцины или живые вакцины в течение 4 недель до исследуемого препарата.
   8. Обширное хирургическое вмешательство или тяжёлая травма в течение 4 недель до исследуемого препарата.
5. Токсичность от предыдущего противоопухолевого лечения, не восстановившаяся до уровня ≤ 1 степени по CTCAE (за исключением алопеции) или уровней, указанных в критериях включения/исключения.
6. Метастазы в центральной нервной системе.
7. Анамнез активных аутоиммунных заболеваний (например, интерстициальная пневмония, колит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз) или история таких заболеваний (за исключением витилиго, или детской астмы/аллергий, излеченных и не требующих вмешательства во взрослом возрасте; аутоиммунного гипотиреоза на стабильной заместительной терапии тиреоидными гормонами; сахарного диабета 1 типа на стабильной инсулинотерапии).
8. Анамнез иммунодефицита (включая ВИЧ-положительный статус, приобретённый/врождённый иммунодефицит, трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию костного мозга).
9. Неадекватно контролируемые сердечно-сосудистые симптомы/заболевания, включая: (1) Сердечную недостаточность II класса или выше по NYHA; (2) Нестабильную стенокардию; (3) Инфаркт миокарда в течение 1 года; (4) Клинически значимые наджелудочковые/желудочковые аритмии (не контролируемые клиническим вмешательством).
10. Анализ мочи показывает белок ≥++ и подтверждённый уровень белка в суточной моче >1.0 г.
11. Нарушение свёртываемости крови (МНО >1.5×ВГН или ПВ >ВГН+4 с), склонность к кровотечениям или тромболитическая/антикоагулянтная терапия (допускается применение низких доз низкомолекулярного гепарина или перорального аспирина для профилактики в ходе исследования).
12. Значительное клиническое кровотечение или явная склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточащая язва желудка, васкулит). Если исходный анализ кала на скрытую кровь положительный, допускается повторное тестирование; при положительном результате после повторного тестирования может быть проведена эндоскопия по клиническому решению.
13. Активные язвы, незажившие раны или переломы.
14. Артериальная гипертензия, неадекватно контролируемая антигипертензивными препаратами (систолическое АД ≥140 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт. ст.).
15. Тяжёлая инфекция (степень по CTCAE >2) в течение 4 недель до исследуемого препарата (например, тяжёлая пневмония, бактериемия, инфекционные осложнения, требующие госпитализации); исходная визуализация грудной клетки, показывающая активное воспаление лёгких, или симптомы/признаки инфекции, требующие пероральных/внутривенных антибиотиков в течение 2 недель до исследуемого препарата (за исключением профилактических антибиотиков).
16. Анамнез интерстициального заболевания лёгких (за исключением радиационного пневмонита или неинфекционного пневмонита, не леченного стероидами).
17. Активный туберкулёз (подтверждённый анамнезом/КТ) или история активного туберкулёза в течение 1 года до включения, или нелеченный активный туберкулёз более чем за 1 год до включения.
18. Анамнез любого другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до исследуемого препарата (за исключением низкорисковых опухолей с 5-летней выживаемостью >90%, например, адекватно пролеченный базальноклеточный/плоскоклеточный рак кожи или цервикальная интраэпителиальная неоплазия).
19. Беременные или кормящие женщины.
20. Другие факторы (например, сопутствующие тяжёлые заболевания, включая психические расстройства, сильно отклоняющиеся лабораторные показатели, семейные/социальные факторы), которые могут привести к принудительному исключению из исследования, по мнению исследователя.