Sicurezza ed Efficacia di Fruquintinib più Nab-Paclitaxel e Iparomlimab e Iniezione di Tuvonralimab nel Trattamento di Seconda Linea per il Carcinoma Gastrico Avanzato Precedentemente Trattato con Immunoterapia

Criteri di inclusione:

1. ≥ 18 anni
2. Diagnosi di carcinoma gastrico (GC) o carcinoma della giunzione gastroesofagea (GEJ) confermata patologicamente o citologicamente.
3. Fallimento del trattamento di prima linea con inibitori PD-1/PD-L1
4. Con lesioni misurabili secondo i criteri RECIST 1.1.
5. Stato di performance ECOG 0-1
6. Sopravvivenza attesa ≥3 mesi;

7. Le funzioni degli organi principali soddisfano i seguenti requisiti:

   • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (nessun fattore di crescita utilizzato entro 14 giorni).
   • Conteggio delle piastrine (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L) (nessuna terapia correttiva utilizzata entro 7 giorni).
   • Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L) (nessuna terapia correttiva utilizzata entro 7 giorni).
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN).
   • Bilirubina totale (BIL) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN).
   • Livelli di aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × limite superiore del normale (ULN); ≤ 5 × limite superiore del normale (ULN) per pazienti con metastasi epatiche.
   • L'analisi delle urine è normale, o proteine urinarie < (++), o livello di proteine nelle 24 ore < 1,0 g.

8. Funzione di coagulazione normale, senza anamnesi di sanguinamento attivo o malattie trombotiche:

   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN.
   • Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
   • Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.

9. Per i pazienti con potenziale fertilità, devono essere soddisfatti i seguenti requisiti:

   • Adottare un metodo contraccettivo medico accettabile (ad esempio, dispositivo intrauterino, contraccettivi orali o preservativi) durante il periodo di trattamento dello studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento dello studio.
   • Il test della gonadotropina corionica umana sierica (β-HCG) deve essere negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento nello studio.
   • Non deve essere in allattamento.
10. I pazienti devono aver fornito il consenso informato scritto ed essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento dello studio, gli esami di laboratorio e altre procedure della sperimentazione.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di perforazione gastrointestinale e/o fistola entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio.
2. Versamenti pleurici, pericardici o peritoneali non controllati che richiedono drenaggio ripetuto.
3. Ipersensibilità a qualsiasi componente degli anticorpi monoclonali, fruquintinib o paclitaxel legato all'albumina.

4. Ricezione di uno dei seguenti trattamenti:

   1. Reazioni avverse gravi a precedenti immunoterapie.
   2. Trattamento precedente con inibitori CTLA4.
   3. Qualsiasi farmaco dello studio entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio.
   4. Arruolamento concomitante in un altro studio clinico (esclusi studi osservazionali o follow-up di sopravvivenza di studi interventistici).
   5. Ultima dose di terapia antitumorale ≤ 3 settimane prima del primo farmaco dello studio, o radioterapia palliativa a campo fisso ≤ 2 settimane prima dell'intervento dello studio.
   6. Uso di corticosteroidi (>10 mg di equivalente di prednisone/giorno) entro 2 settimane prima del farmaco dello studio; lo sperimentatore può decidere l'idoneità in casi speciali. Steroidi per inalazione/topici e sostituzione surrenale a >10 mg/giorno di equivalente di prednisone sono consentiti in assenza di malattie autoimmuni attive.
   7. Vaccini antitumorali o vaccini vivi entro 4 settimane prima del farmaco dello studio.
   8. Chirurgia maggiore o trauma grave entro 4 settimane prima del farmaco dello studio.
5. Tossicità da precedenti trattamenti antitumorali non recuperate a ≤ Grado 1 CTCAE (esclusa alopecia) o ai livelli specificati nei criteri di inclusione/esclusione.
6. Metastasi del sistema nervoso centrale.
7. Anamnesi di malattie autoimmuni attive (ad esempio, polmonite interstiziale, colite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo) o anamnesi di tali malattie (escluse vitiligine, o asma/allergie infantili guarite e che non richiedono intervento in età adulta; ipotiroidismo autoimmune in terapia sostitutiva stabile; diabete di tipo 1 in terapia insulinica stabile).
8. Anamnesi di immunodeficienza (incluso stato HIV-positivo, immunodeficienza acquisita/congenita, trapianto d'organo o trapianto di midollo osseo allogenico).
9. Sintomi/malattie cardiovascolari non adeguatamente controllati, inclusi: (1) Insufficienza cardiaca di classe NYHA II o superiore; (2) Angina instabile; (3) Infarto miocardico entro 1 anno; (4) Aritmie sopraventricolari/ventricolari clinicamente significative (non controllate con intervento clinico).
10. Analisi delle urine che mostra proteine urinarie ≥++ e conferma di proteine nelle 24 ore >1,0 g.
11. Coagulazione anormale (INR >1,5×ULN o PT >ULN+4s), con tendenza al sanguinamento o terapia trombolitica/anticoagulante (sono consentiti durante la sperimentazione eparina a basso peso molecolare a basso dosaggio o aspirina orale a scopo profilattico).
12. Sanguinamento clinico significativo o tendenza emorragica definita entro 3 mesi (ad esempio, sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica, vasculite). Se il sangue occulto nelle feci al basale è positivo, è consentito un nuovo test; può essere eseguita un'endoscopia in base al giudizio clinico se positivo dopo il nuovo test.
13. Ulcerazioni attive, ferite non guarite o fratture.
14. Ipertensione non adeguatamente controllata da farmaci antipertensivi (pressione sistolica ≥140 mmHg o pressione diastolica ≥90 mmHg).
15. Infezione grave (CTCAE >Grado 2) entro 4 settimane prima del farmaco dello studio (ad esempio, polmonite grave, batteriemia, complicanze infettive che richiedono ospedalizzazione); imaging toracico al basale che mostra infiammazione polmonare attiva, o sintomi/segni di infezione che richiedono antibiotici orali/endovenosi entro 2 settimane prima del farmaco dello studio (esclusi antibiotici profilattici).
16. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (escluse polmonite da radiazioni o polmonite non infettiva non trattata con steroidi).
17. Tubercolosi attiva (confermata da anamnesi/TC) o anamnesi di tubercolosi attiva entro 1 anno prima dell'arruolamento, o tubercolosi attiva non trattata più di 1 anno prima dell'arruolamento.
18. Anamnesi di qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni prima del farmaco dello studio (esclusi tumori a basso rischio con tasso di sopravvivenza a 5 anni >90%, ad esempio carcinoma basocellulare/carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato o neoplasia intraepiteliale cervicale).
19. Donne in gravidanza o in allattamento.
20. Altri fattori (ad esempio, malattie gravi concomitanti inclusa malattia mentale, valori di laboratorio gravemente anormali, fattori familiari/sociali) che possono portare al ritiro forzato dallo studio, come determinato dallo sperimentatore.