Sikkerhet og effekt av Fruquintinib pluss Nab-Paclitaxel og Iparomlimab og Tuvonralimab-injeksjon i annenlinjebehandling for immunterapi-erfaren avansert magekreft

Inklusjonskriterier:

1. ≥ 18 år
2. Patologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av magekreft (GC) eller gastroøsofageal kryss (GEJ)-kreft.
3. Svikt på første-linje behandling med PD-1/PD-L1-hemmere.
4. Med målbare lesjoner i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
5. ECOG ytelsesstatus på 0–1.
6. Forventet overlevelse ≥3 måneder.

7. Store organfunksjoner må oppfylle følgende krav:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (ingen vekstfaktorer brukt innen 14 dager).
   • Blodplater (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10⁹/L) (ingen korreksjonsterapi brukt innen 7 dager).
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L) (ingen korreksjonsterapi brukt innen 7 dager).
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN).
   • Totalt bilirubin (BIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN).
   • Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT)-nivåer ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN); ≤ 5 × øvre normalgrense (ULN) for pasienter med levermetastaser.
   • Urinanalyse er normal, eller urinprotein < (++), eller 24-timers urinproteinnivå < 1,0 g.

8. Normal koagulasjonsfunksjon, uten historie for aktiv blødning eller trombotiske sykdommer:

   • Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN.
   • Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
   • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

9. For pasienter med potensiell fertilitet må følgende krav oppfylles:

   • Bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondom) under studiebehandlingsperioden og i 3 måneder etter fullført studiebehandling.
   • Serum human koriongonadotropin (β-HCG)-test må være negativ innen 72 timer før studiestart.
   • Må ikke være ammende.
10. Pasienter må ha gitt skriftlig informert samtykke, og være villige og i stand til å følge planlagte besøk, studiebehandlingsplan, laboratorieprøver og andre studieforsøksprosedyrer.

Eksklusjonskriterier:

1. Historie for gastrointestinal perforasjon og/eller fistel innen 6 måneder før første dose av studiemedisin.
2. Ukontrollerte pleurale, perikardiale eller peritoneale effusjoner som krever gjentatt drenering.
3. Overfølsomhet for noen komponent av monoklonale antistoffer, fruquintinib eller albumin-bundet paclitaxel.

4. Mottak av noen av følgende behandlinger:

   1. Alvorlige bivirkninger fra tidligere immunterapi.
   2. Tidligere behandling med CTLA4-hemmere.
   3. Noen studiemedisin innen 4 uker før første dose av studiemedisin.
   4. Samtidig påmelding i en annen klinisk studie (unntatt observasjonsstudier eller overlevelsesoppfølging av intervensjonsstudier).
   5. Siste dose av kreftbehandling ≤ 3 uker før første studiemedisin, eller palliativ strålebehandling med fast felt ≤ 2 uker før studieintervensjon.
   6. Bruk av kortikosteroider (>10 mg prednisonekvivalent/dag) innen 2 uker før studiemedisin; forskeren kan avgjøre egnethet i spesielle tilfeller. Inhalerte/topiske steroider og binyreerstattelse med >10 mg/dag prednisonekvivalent er tillatt ved fravær av aktive autoimmune sykdommer.
   7. Antikreftvaksiner eller livevaksiner innen 4 uker før studiemedisin.
   8. Stor kirurgi eller alvorlig traume innen 4 uker før studiemedisin.
5. Tidligere bivirkninger fra kreftbehandling som ikke har kommet seg til ≤ CTCAE grad 1 (unntatt hårtap) eller spesifiserte inklusjons-/eksklusjonskriterienivåer.
6. Sentralnervesystemmetastaser.
7. Historie for aktive autoimmune sykdommer (f.eks. interstitiell lungebetennelse, tykktarmsbetennelse, hepatitt, hypofysitt, betennelse i blodkar, nefritt, hyperthyreose, hypotyreose) eller historie for slike sykdommer (unntatt vitiligo, eller barneastma/allergier kurert og ikke krever intervensjon i voksen alder; autoimmun hypotyreose på stabil skjoldbruskkirtel-erstatning; type 1 diabetes på stabil insulin).
8. Immunsvikthistorie (inkludert HIV-positiv status, ervervet/medfødt immunsvikt, organtransplantasjon eller allogen beinmargstransplantasjon).
9. Utilstrekkelig kontrollerte kardiovaskulære symptomer/sykdommer, inkludert: (1) NYHA klasse II eller høyere hjertesvikt; (2) Ustabil angina pectoris; (3) Hjerteinfarkt innen 1 år; (4) Klinisk signifikant supraventrikulær/ventrikulær arytmi (ukontrollert med klinisk intervensjon).
10. Urinanalyse viser urinprotein ≥++ og bekreftet 24-timers urinprotein >1,0 g.
11. Unormal koagulasjon (INR >1,5×ULN eller PT >ULN+4s), med blødningstendens eller trombolytisk/antikoagulant terapi (små doser lavmolekylvekt heparin eller oralt aspirin for profylakse tillatt under forsøket).
12. Signifikant klinisk blødning eller klar blødningstendens innen 3 måneder (f.eks. gastrointestinal blødning, blødende magesår, betennelse i blodkar). Hvis basislinje okkult blod i avføring er positivt, er gjenprøving tillatt; endoskopi kan utføres basert på klinisk vurdering hvis positivt etter gjenprøving.
13. Aktive sår, uhelbredde sår eller brudd.
14. Høyt blodtrykk utilstrekkelig kontrollert av blodtrykksmedisin (systolisk BT ≥140 mmHg eller diastolisk BT ≥90 mmHg).
15. Alvorlig infeksjon (CTCAE >grad 2) innen 4 uker før studiemedisin (f.eks. alvorlig lungebetennelse, bakteriemi, infeksjonskomplikasjoner som krever innleggelse); basislinje brystbilder viser aktiv lungebetennelse, eller infeksjonssymptomer/tegn som krever orale/IV antibiotika innen 2 uker før studiemedisin (unntatt profylaktiske antibiotika).
16. Historie for interstitiell lunge sykdom (unntatt strålingspneumonitt eller ikke-infeksiøs pneumonitt ikke behandlet med steroider).
17. Aktiv tuberkulose (bekreftet av historie/CT) eller historie for aktiv tuberkulose innen 1 år før påmelding, eller ubehandlet aktiv tuberkulose mer enn 1 år før påmelding.
18. Historie for noen annen ondartet svulst innen 5 år før studiemedisin (unntatt lavrisiko svulster med >90 % 5-års overlevelsesrate, f.eks. tilstrekkelig behandlet basalcelle/planocelell hudkreft eller cervikal intraepitelial neoplasi).
19. Gravide eller ammende kvinner.
20. Andre faktorer (f.eks. samtidige alvorlige sykdommer inkludert psykisk lidelse, svært unormale laboratorieverdier, familie/sosiale faktorer) som kan føre til tvunget uttrekning fra studien, som bestemt av forskeren.