Bezpečnost a účinnost fruquintinibu plus nab-paclitaxelu a iparomlimabu a injekce tuvonralimabu v léčbě druhé linie u pokročilého karcinomu žaludku s předchozí imunoterapií

Kritéria zařazení:

1. ≥ 18 let
2. Patologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza karcinomu žaludku (GC) nebo karcinomu gastroezofageálního přechodu (GEJ).
3. Selhání léčby první linie inhibitory PD-1/PD-L1
4. Měřitelné léze podle kritérií RECIST 1.1.
5. ECOG výkonnostní stav 0-1
6. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce;

7. Hlavní funkce orgánů splňují následující požadavky:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (bez použití růstových faktorů do 14 dnů).
   • Počet trombocytů (PLT) ≥ 100 000/mm³ (100 × 10⁹/L) (bez korekční terapie do 7 dnů).
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L) (bez korekční terapie do 7 dnů).
   • Hladina kreatininu v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN).
   • Celkový bilirubin (BIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN).
   • Hladiny aspartátaminotransferázy (AST/SGOT) a alaninaminotransferázy (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN); ≤ 5 × horní hranice normálu (ULN) u pacientů s jaterními metastázami.
   • Analýza moči je normální, nebo bílkovina v moči < (++), nebo 24hodinová hladina bílkoviny v moči < 1,0 g.

8. Normální funkce srážení krve, bez anamnézy aktivního krvácení nebo trombózních onemocnění:

   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN.
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
   • Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.

9. U pacientů s potenciální plodností musí být splněny následující požadavky:

   • Během léčebného období studie a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby studie musí být používána lékařsky přijatelná antikoncepční metoda (např. nitroděložní tělísko, perorální antikoncepce nebo kondomy).
   • Test na lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru musí být negativní do 72 hodin před zařazením do studie.
   • Nesmí být v období kojení.
10. Pacienti musí poskytnout písemný informovaný souhlas a musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, léčebný plán studie, laboratorní testy a další postupy studie.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle do 6 měsíců před první dávkou studijního léku.
2. Nekontrolovaný pleurální, perikardiální nebo peritoneální výpotek vyžadující opakovanou drenáž.
3. Přecitlivělost na jakoukoli složku monoklonálních protilátek, fruquintinibu nebo albuminem vázaného paklitaxelu.

4. Použití některé z následujících léčeb:

   1. Závažné nežádoucí účinky na předchozí imunoterapii.
   2. Předchozí léčba inhibitory CTLA4.
   3. Jakýkoli studijní lék do 4 týdnů před první dávkou studijního léku.
   4. Současné zařazení do jiné klinické studie (s výjimkou observačních studií nebo sledování přežití intervenčních studií).
   5. Poslední dávka protinádorové léčby ≤ 3 týdny před prvním studijním lékem, nebo paliativní radioterapie s pevným polem ≤ 2 týdny před studijní intervencí.
   6. Užívání kortikosteroidů (>10 mg ekvivalentu prednizonu/den) do 2 týdnů před studijním lékem; v mimořádných případech může vyšetřující lékař rozhodnout o způsobilosti. Inhalované/lokální steroidy a adrenální substituce v dávce >10 mg/den ekvivalentu prednizonu jsou povoleny při absenci aktivních autoimunitních onemocnění.
   7. Protinádorové vakcíny nebo živé vakcíny do 4 týdnů před studijním lékem.
   8. Hlavní chirurgický zákrok nebo závažné trauma do 4 týdnů před studijním lékem.
5. Předchozí toxicity protinádorové léčby, které se nevrátily na úroveň ≤ stupeň 1 CTCAE (s výjimkou alopecie) nebo na úrovně specifikované v kritériích zařazení/vyloučení.
6. Metastázy v centrálním nervovém systému.
7. Anamnéza aktivních autoimunitních onemocnění (např. intersticiální pneumonie, kolitida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza) nebo anamnéza takových onemocnění (s výjimkou vitiliga, nebo dětského astmatu/alergií vyléčených a nevyžadujících intervenci v dospělosti; autoimunitní hypotyreóza na stabilní substituci štítné žlázy; diabetes 1. typu na stabilní inzulinové léčbě).
8. Anamnéza imunodeficience (včetně pozitivity na HIV, získané/vrozené imunodeficience, transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně).
9. Nedostatečně kontrolované kardiovaskulární příznaky/onemocnění, včetně: (1) Srdeční selhání NYHA třídy II nebo vyšší; (2) Nestabilní angina pectoris; (3) Infarkt myokardu do 1 roku; (4) Klinicky významné supraventrikulární/ventrikulární arytmie (nekontrolované klinickou intervencí).
10. Analýza moči ukazující bílkovinu v moči ≥++ a potvrzená 24hodinová bílkovina v moči >1,0 g.
11. Abnormální srážení krve (INR >1,5×ULN nebo PT >ULN+4s), s tendencí ke krvácení nebo trombolytickou/antikoagulační léčbou (během studie je povolena profylaktická léčba nízkomolekulárním heparinem v malých dávkách nebo perorálním aspirinem).
12. Významné klinické krvácení nebo zjevná tendence ke krvácení do 3 měsíců (např. gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed, vaskulitida). Pokud je bazální okultní krev ve stolici pozitivní, je povoleno opakované testování; při pozitivitě po opakovaném testování může být na základě klinického posouzení provedena endoskopie.
13. Aktivní vředy, nezhojené rány nebo zlomeniny.
14. Hypertenze nedostatečně kontrolovaná antihypertenzní medikací (systolický TK ≥140 mmHg nebo diastolický TK ≥90 mmHg).
15. Závažná infekce (CTCAE >stupeň 2) do 4 týdnů před studijním lékem (např. těžká pneumonie, bakteriemie, infekční komplikace vyžadující hospitalizaci); bazální zobrazování hrudníku ukazující aktivní plicní zánět, nebo příznaky/příznaky infekce vyžadující perorální/IV antibiotika do 2 týdnů před studijním lékem (s výjimkou profylaktických antibiotik).
16. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (s výjimkou radiační pneumonitidy nebo neinfekční pneumonitidy neléčené steroidy).
17. Aktivní tuberkulóza (potvrzená anamnézou/CT) nebo anamnéza aktivní tuberkulózy do 1 roku před zařazením, nebo neléčená aktivní tuberkulóza více než 1 rok před zařazením.
18. Anamnéza jakéhokoli jiného maligního tumoru do 5 let před studijním lékem (s výjimkou nízce rizikových tumorů s >90% 5letým přežitím, např. adekvátně léčený bazocelulární/spinocelulární karcinom kůže nebo cervikální intraepiteliální neoplazie).
19. Těhotné nebo kojící ženy.
20. Další faktory (např. současná závažná onemocnění včetně duševních poruch, závažně abnormální laboratorní hodnoty, rodinné/sociální faktory), které by mohly vést k nucenému odstoupení ze studie, jak rozhodne vyšetřující lékař.