Segurança e Eficácia de Fruquintinib em Combinação com Nab-Paclitaxel, Iparomlimab e Injeção de Tuvonralimab no Tratamento de Segunda Linha para Cancro Gástrico Avançado com Experiência Prévia em Imunoterapia

Critérios de Inclusão:

1. ≥ 18 anos
2. Diagnóstico confirmado patológica ou citologicamente de cancro gástrico (CG) ou cancro da junção gastroesofágica (JGE).
3. Falha do tratamento de primeira linha com inibidores de PD-1/PD-L1
4. Com lesões mensuráveis de acordo com os critérios RECIST 1.1.
5. Estado de desempenho ECOG de 0-1
6. Sobrevivência esperada ≥3 meses;

7. As funções dos órgãos principais cumprem os seguintes requisitos:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (sem uso de fatores de crescimento nos últimos 14 dias).
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L) (sem terapia de correção usada nos últimos 7 dias).
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L) (sem terapia de correção usada nos últimos 7 dias).
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN).
   • Bilirrubina total (BIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN).
   • Níveis de aspartato aminotransferase (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN); ≤ 5 × limite superior do normal (LSN) para doentes com metástases hepáticas.
   • A análise de urina é normal, ou proteína na urina < (++), ou nível de proteína na urina de 24 horas < 1,0 g.

8. Função de coagulação normal, sem história de hemorragia ativa ou doenças trombóticas:

   • Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN.
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN.
   • Tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN.

9. Para doentes com potencial de fertilidade, os seguintes requisitos devem ser cumpridos:

   • Adotar um método contracetivo medicamente aceitável (por exemplo, dispositivo intrauterino, contracetivos orais ou preservativos) durante o período de tratamento do estudo e durante 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo.
   • O teste de gonadotrofina coriónica humana sérica (β-HCG) deve ser negativo nas 72 horas anteriores à inscrição no estudo.
   • Não deve estar a amamentar.
10. Os doentes devem ter fornecido consentimento informado por escrito, e estar dispostos e aptos a cumprir as visitas programadas, o plano de tratamento do estudo, os testes laboratoriais e outros procedimentos do ensaio.

Critérios de Exclusão:

1. História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 6 meses anteriores à primeira dose da medicação do estudo.
2. Efusões pleurais, pericárdicas ou peritoneais não controladas que requerem drenagem repetida.
3. Hipersensibilidade a qualquer componente dos anticorpos monoclonais, fruquintinib ou paclitaxel ligado à albumina.

4. Receção de qualquer um dos seguintes tratamentos:

   1. Reações adversas graves à imunoterapia prévia.
   2. Tratamento prévio com inibidores de CTLA4.
   3. Qualquer medicação do estudo nas 4 semanas anteriores à primeira dose da medicação do estudo.
   4. Inscrição simultânea noutro estudo clínico (excluindo estudos observacionais ou acompanhamentos de sobrevivência de estudos interventivos).
   5. Última dose de terapia anti-cancerígena ≤ 3 semanas antes da primeira medicação do estudo, ou radioterapia paliativa de campo fixo ≤ 2 semanas antes da intervenção do estudo.
   6. Uso de corticosteroides (>10 mg equivalente de prednisona/dia) nas 2 semanas anteriores à medicação do estudo; o investigador pode decidir sobre a elegibilidade em casos especiais. Esteroides inalados/tópicos e substituição adrenal a >10 mg/dia equivalente de prednisona são permitidos na ausência de doenças autoimunes ativas.
   7. Vacinas anti-tumorais ou vacinas vivas nas 4 semanas anteriores à medicação do estudo.
   8. Cirurgia maior ou trauma grave nas 4 semanas anteriores à medicação do estudo.
5. Toxicidades de tratamento anti-tumor prévio não recuperadas para ≤ Grau 1 CTCAE (excluindo alopecia) ou os níveis especificados nos critérios de inclusão/exclusão.
6. Metástases do sistema nervoso central.
7. História de doenças autoimunes ativas (por exemplo, pneumonia intersticial, colite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo) ou história de tais doenças (excluindo vitiligo, ou asma/alergias infantis curadas e que não requerem intervenção na idade adulta; hipotiroidismo autoimune em substituição tiroideia estável; diabetes tipo 1 em insulina estável).
8. História de imunodeficiência (incluindo estado VIH-positivo, imunodeficiência adquirida/congénita, transplante de órgãos ou transplante de medula óssea alogénico).
9. Sintomas/doenças cardiovasculares inadequadamente controlados, incluindo: (1) Insuficiência cardíaca NYHA Classe II ou superior; (2) Angina instável; (3) Enfarte do miocárdio no último ano; (4) Arritmias supraventriculares/ventriculares clinicamente significativas (não controladas com intervenção clínica).
10. Análise de urina mostrando proteína na urina ≥++ e confirmada proteína na urina de 24 horas >1,0 g.
11. Coagulação anormal (RNI >1,5×LSN ou TP >LSN+4s), com tendência hemorrágica ou terapia trombolítica/anticoagulante (heparina de baixo peso molecular em dose baixa ou aspirina oral para profilaxia permitidos durante o ensaio).
12. Hemorragia clínica significativa ou tendência hemorrágica definida nos últimos 3 meses (por exemplo, hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, vasculite). Se o sangue oculto nas fezes na linha de base for positivo, é permitido repetir o teste; pode ser realizada endoscopia com base no julgamento clínico se positivo após repetição do teste.
13. Úlceras ativas, feridas não cicatrizadas ou fraturas.
14. Hipertensão inadequadamente controlada por medicação anti-hipertensora (PA sistólica ≥140 mmHg ou PA diastólica ≥90 mmHg).
15. Infeção grave (CTCAE >Grau 2) nas 4 semanas anteriores à medicação do estudo (por exemplo, pneumonia grave, bacteriemia, complicações infecciosas que requerem hospitalização); imagiologia torácica na linha de base mostrando inflamação pulmonar ativa, ou sintomas/sinais de infeção que requerem antibióticos orais/IV nas 2 semanas anteriores à medicação do estudo (excluindo antibióticos profiláticos).
16. História de doença pulmonar intersticial (excluindo pneumonite por radiação ou pneumonite não infecciosa não tratada com esteroides).
17. Tuberculose ativa (confirmada por história/TC) ou história de tuberculose ativa no ano anterior à inscrição, ou tuberculose ativa não tratada há mais de 1 ano antes da inscrição.
18. História de qualquer outro tumor maligno nos 5 anos anteriores à medicação do estudo (excluindo tumores de baixo risco com taxa de sobrevivência de 5 anos >90%, por exemplo, cancro de pele de células basais/escamosas adequadamente tratado ou neoplasia intraepitelial cervical).
19. Mulheres grávidas ou a amamentar.
20. Outros fatores (por exemplo, doenças graves concomitantes incluindo doença mental, valores laboratoriais gravemente anormais, fatores familiares/sociais) que possam levar à retirada forçada do estudo, conforme determinado pelo investigador.