Sikkerhed og effekt af Fruquintinib plus Nab-Paclitaxel og Iparomlimab og Tuvonralimab-injektion i andenlinjebehandlingen af immunoterapi-erfaren fremskreden mavekræft

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år
2. Patologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af mavekræft (GC) eller gastroøsofageal junction (GEJ)-kræft.
3. Fiasko af første-linje behandling med PD-1/PD-L1-hæmmere
4. Med målbare læsioner ifølge RECIST 1.1-kriterier.
5. ECOG performance status på 0-1
6. Forventet overlevelse ≥3 måneder;

7. Hovedorganernes funktioner opfylder følgende krav:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) (ingen vækstfaktorer brugt inden for 14 dage).
   • Blodpladeantal (PLT) ≥ 100.000/mm³ (100 × 10⁹/L) (ingen korrektionsterapi brugt inden for 7 dage).
   • Hæmoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L) (ingen korrektionsterapi brugt inden for 7 dage).
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN).
   • Total bilirubin (BIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN).
   • Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) niveauer ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN); ≤ 5 × øvre normalgrænse (ULN) for patienter med levermetastaser.
   • Urinanalyse er normal, eller urinprotein < (++), eller 24-timers urinprotein niveau < 1,0 g.

8. Normal koagulationsfunktion, uden historie for aktiv blødning eller trombotiske sygdomme:

   • International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN.
   • Aktiveret partial tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
   • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

9. For patienter med potentiel fertilitet skal følgende krav være opfyldt:

   • Anvende en medicinsk acceptabel præventionsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) under studiebehandlingsperioden og i 3 måneder efter afslutning af studiebehandlingen.
   • Serum human choriongonadotropin (β-HCG) test skal være negativ inden for 72 timer før studieindskrivning.
   • Må ikke amme.
10. Patienter skal have givet skriftligt informeret samtykke, og være villige og i stand til at overholde de planlagte besøg, studiebehandlingsplanen, laboratorieprøver og andre forsøgsprocedurer.

Eksklusionskriterier:

1. Historie for gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for 6 måneder før første dosis af studielægemidlet.
2. Ukontrolleret pleural, pericardial eller peritonealt udtræd, der kræver gentagen dræning.
3. Overfølsomhed over for enhver komponent af monoklonale antistoffer, fruquintinib eller albumin-bundet paclitaxel.

4. Modtagelse af en af følgende behandlinger:

   1. Alvorlige bivirkninger til tidligere immunterapi.
   2. Tidligere behandling med CTLA4-hæmmere.
   3. Ethvert studielægemiddel inden for 4 uger før første dosis af studielægemidlet.
   4. Samtidig indskrivning i et andet klinisk studie (undtagen observationsstudier eller overlevelsesopgøringer af interventionsstudier).
   5. Sidste dosis af anti-kræftbehandling ≤ 3 uger før første studielægemiddel, eller palliativ strålebehandling med fast felt ≤ 2 uger før studieintervention.
   6. Kortikosteroidbrug (>10 mg prednisonækvivalent/dag) inden for 2 uger før studielægemiddel; undersøgeren kan afgøre berettigelse i særlige tilfælde. Inhalerede/topiske steroider og adrenal substitution ved >10 mg/dag prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktive autoimmune sygdomme.
   7. Anti-kræftvacciner eller levende vacciner inden for 4 uger før studielægemiddel.
   8. Større kirurgi eller alvorligt traume inden for 4 uger før studielægemiddel.
5. Tidligere anti-kræftbehandlingstoksiciteter, der ikke er genoprettet til ≤ CTCAE grad 1 (undtagen hårtab) eller de specificerede inklusions-/eksklusionskriterieniveauer.
6. Centralnervesystemmetastaser.
7. Historie for aktive autoimmune sygdomme (f.eks. interstitiel lungebetændelse, colitis, hepatitis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyreose, hypotyreose) eller en historie for sådanne sygdomme (undtagen vitiligo, eller barndomsastma/allergier helbredt og ikke krævende intervention i voksenalder; autoimmun hypotyreose på stabil thyroideerstatning; type 1 diabetes på stabil insulin).
8. Immunsvaghedshistorie (inklusive HIV-positiv status, erhvervet/medfødt immunsvaghed, organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation).
9. Utilstrækkeligt kontrollerede kardiovaskulære symptomer/sygdomme, inklusive: (1) NYHA klasse II eller højere hjertesvigt; (2) Ustabil angina pectoris; (3) Myokardieinfarkt inden for 1 år; (4) Klinisk signifikante supraventrikulære/ventrikulære arytmier (ikke kontrolleret med klinisk intervention).
10. Urinanalyse viser urinprotein ≥++ og bekræftet 24-timers urinprotein >1,0 g.
11. Abnormal koagulation (INR >1,5×ULN eller PT >ULN+4s), med blødningstendens eller trombolytisk/antikoagulant terapi (små-dosis lavmolekylært heparin eller oral aspirin til forebyggelse tilladt under forsøget).
12. Signifikant klinisk blødning eller klar blødningstendens inden for 3 måneder (f.eks. gastrointestinal blødning, blødende mavesår, vaskulitis). Hvis basislinje okkult blod i afføring er positivt, er gentestning tilladt; endoskopi kan udføres baseret på klinisk bedømmelse hvis positivt efter gentestning.
13. Aktive sår, ulægte sår eller brud.
14. Hypertension utilstrækkeligt kontrolleret af antihypertensiv medicin (systolisk BT ≥140 mmHg eller diastolisk BT ≥90 mmHg).
15. Alvorlig infektion (CTCAE >grad 2) inden for 4 uger før studielægemiddel (f.eks. alvorlig lungebetændelse, bakteriemi, infektionskomplikationer krævende hospitalsindlæggelse); basislinje brystbillede viser aktiv lungeinflammation, eller infektionssymptomer/-tegn krævende oral/IV antibiotika inden for 2 uger før studielægemiddel (undtagen profylaktisk antibiotika).
16. Historie for interstitiel lungesygdom (undtagen strålingspneumonitis eller ikke-infektiøs pneumonitis ikke behandlet med steroider).
17. Aktiv tuberkulose (bekræftet af historie/CT) eller historie for aktiv tuberkulose inden for 1 år før indskrivning, eller ubehandlet aktiv tuberkulose mere end 1 år før indskrivning.
18. Historie for enhver anden ondartet tumor inden for 5 år før studielægemiddel (undtagen lavrisiko-tumorer med >90% 5-års overlevelsesrate, f.eks. tilstrækkeligt behandlet basalcelle/pladecelle hudkræft eller cervikal intraepitelial neoplasi).
19. Gravide eller ammende kvinder.
20. Andre faktorer (f.eks. samtidige alvorlige sygdomme inklusive psykisk sygdom, alvorligt abnorme laboratorieværdier, familie-/sociale faktorer) der kan føre til tvungen udtrædelse fra studiet, som fastsat af undersøgeren.