Monikeskuksinen avoimen leiman toisen vaiheen tutkimus cemiplimabin ja kemoterapian yhdistelmästä, valittuna perustuen perustason sytidiinideaminaasiaktiivisuuteen, edistyneessä ei-pienisoluisen keuhkosyövän levyepiteelisyövässä (CECYDE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky antaa allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus, joka sisältää tiedonsuostumuslomakkeen (ICF) ja tässä tutkimusohjeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
• Kirjallinen tietoon perustuva suostumus ja kaikki paikallisesti vaaditut valtuutukset on saatava potilaalta/lain edustajalta ennen minkään tutkimusohjeeseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, mukaan lukien seulontatutkimukset.
• Ikä > 18 vuotta tutkimukseen osallistumisen alkaessa.
• Histologisesti tai sytologisesti (vain solupalikat; värimaaleja ei hyväksytä) todistettu keuhkon levyepiteelikarsinooma.
• Vaihe IV tai uusiutunut sairaus AJCC:n 8. painoksen syöpäluokituskäsikirjan mukaan.
• Paino > 30 kg.
• Ei aiempaa kemoterapiaa tai muun systemaattisen syöpälääkkeen käyttöä etäpesäkkeiden sairauden hoitoon.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa neoadjuvanttista, adjutanttista kemoterapiaa tai kemoradioterapiaa parantavalla tarkoituksella ei-metastatoituneeseen sairauteen, tulee olla kokeneet vähintään 6 kuukauden hoidottomuusjakson osallistumisesta viimeisen kemoterapian tai kemoradioterapian päättämisen jälkeen.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa anti-PD-(L)1-hoitoa adjuvanttina tai neoadjuvanttina vaiheen 3B/3C sairaudessa, sallitaan, jos heillä on ollut vähintään 6 kuukauden hoidottomuusjakso osallistumisesta viimeisen immunoterapiaannoksen jälkeen.
• Tunnettu PD-L1-tumori-tila, joka on määritetty paikallisen laboratorion suorittamalla IHC-testillä aiemmin saatujen arkistotumori-kudosten tai seulonnassa otetun koepalan kudoksesta.
• Ei tarvetta samanaikaiselle rintakehän säteilyhoidolle.
• ECOG suorituskykyasteikko 0-1.
• Elinajanodote ≥12 viikkoa.
• Vähintään yksi RECIST v1.1:n mukaan mitattavissa oleva pesäke keskushermoston ulkopuolella, joka ei ole aiemmin säteilyhoidettu, joka voidaan mitata tarkasti perustasolla ≥10 mm pitkimmässä halkaisijassa (paitsi imusolmukkeet, joiden lyhyen akselin on oltava >15 mm) tietokonetomografialla (TT) tai magneettikuvauksella (MRI) ja joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin.
• Riittävä hematologinen toiminta, jonka osoittavat absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1500/μL, hemoglobiini ≥9,0 g/dL (5,58 mmol/L) ja verihiutalemäärä ≥100 000/μL.

• Riittävä maksa- ja munuaistoiminta:

  • Kokonaisbilirubiini ≤1,5-kertainen ylärajaan (ULN) verrattuna.
  • ALT (SGPT), AST (SGOT) ≤2,5 × laitoksen yläraja (≤5 × ULN, jos maksassa on kasvainvaurio).
  • Seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistus ≥60 mL/min, laskettuna standardin Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan.
• Potilaalla on riittävä hyytymistoiminta, määriteltynä kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) ≤1,5 ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) (PTT/aPTT) ≤1,5 × ULN.
• Täyden annoksen antikoagulaatiota saavat potilaat tulee olla vakaalla annoksella (vähintään 14 päivää) suun kautta annettavaa antikoagulanttia tai matalan molekyylipainon hepariinia (LMWH). Jos potilas saa varfariinia, hänen INR:n on oltava ≤3,0.

• Naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti, eivätkä he saa olla imettäviä ennen lääkehoidon aloittamista, jos he ovat hedelmällisiä, tai heillä on oltava todisteet ei-hedelmällisyydestä täyttämällä yksi seuraavista kriteereistä seulonnassa:

  • Menopaussi, määriteltynä ikä yli 50 vuotta ja amenorrea vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonaalisten hoitojen lopettamisen jälkeen.
  • Alle 50-vuotiaita naisia pidetään menopaussin jälkeen, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai enemmän kaikkien ulkoisten hormonaalisten hoitojen lopettamisen jälkeen ja heillä on LH- ja FSH-tasot laitoksen menopaussin jälkeisellä alueella.
  • Dokumentoitu peruuttamaton kirurginen sterilointi kohdunpoistolla, molemminpuolisella munasarjanpoistolla tai molemminpuolisella munanjohdinpoistolla, mutta ei munanjohdinligaatio.
  • Hedelmällisille naispotilaille sopimus (potilaan ja/tai kumppanin) käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, joka johtaa matalaan epäonnistumisprosenttiin (<1% vuodessa) johdonmukaisesti ja oikein käytettynä, ja jatkaa sen käyttöä 6 kuukautta viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeen tai vähintään 4 kuukautta viimeisen cemiplimab-annoksen jälkeen, kumpi tapahtuu myöhemmin. Tällaisia menetelmiä ovat: yhdistetty (estrogeeniä ja progestogeenia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, vain progestogeenia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon yhdessä toisen lisäesteen kanssa, joka sisältää aina spermatisidin, kohdun sisäinen ehkäisylaite (IUD), kohdun sisäinen hormonia vapauttava järjestelmä (IUS), molemminpuolinen munanjohdinokkluusio ja vasektomisoitu kumppani (ymmärryksellä, että tämä on ainoa kumppani koko tutkimuksen ajan).
• Sukupuolielämää harjoittavien miespotilaiden on oltava halukkaita käyttämään estoehkäisyä (esim. kondomin käyttö) seksin aikana kaikkien kumppanien kanssa kemoterapiahoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeen tai vähintään 4 kuukautta viimeisen cemiplimab-annoksen jälkeen, kumpi tapahtuu myöhemmin. Potilaiden tulisi pidättäytyä luovuttamasta siemennestettä lääkehoidon aloittamisesta 6 kuukauteen tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
• Kyky noudattaa tutkimusohjetta tutkijan arvion mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on herkistävä mutaatio epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) geenissä, tai anaplastisen lymfoomasykinaasin (EML4-ALK) translokaatiot tai ROS1 proto-onkogeenireseptorityrosiinikinaasin (ROS1) translokaatiot. EGFR-mutaatiot, ALK- ja ROS1-translokaatiot arvioidaan potilailla, jotka eivät ole koskaan tupakoineet.

• Oireilevat aivometastaasit tai selkäydinpuristus (pään TT tai MRI vaaditaan 4 viikkoa ennen rekisteröintiä), jotka vaativat välitöntä sädehoitoa palliatiivisena hoidona. Potilaat, joilla on oireettomia keskushermoston vaurioita, ovat kelvollisia, mikäli kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  1. Potilaalla ei ole historiaa aivoverenvuodosta, selkäydinverenvuodosta tai verenvuotoisista aivovaurioista.
  2. Vähintään 14 päivää stereotaktisen sädehoidon tai kokoaivosädehoidon päättymisen ja tutkimushoidon aloittamisen välillä, tai vähintään 28 päivää neurokirurgisen resektion ja tutkimushoidon aloittamisen välillä.
  3. Potilas saa kortikosteroidiannosta ≤10 mg suun kautta annettavaa prednisolonia tai vastaavaa; vakioitu annos kouristuslääkitystä on sallittu.
  4. Metastaasit rajoittuvat pikkuaivoihin tai supratentoriaaliseen alueeseen (eli ei metastaaseja keskiaivoihin, ponniksiin, ydinjatkeeseen tai selkäytimeen).
  5. Ei todisteita välittömästä etenemisestä keskushermostoon suunnatun hoidon päätyttyä (jos annettu) ja tutkimushoidon aloittamisen välillä.
• Historia leptomeningeaalitaudista.
• Hallitsematon keuhkopussi-, sydänpussi- tai vatsanesteen kertymä, joka vaatii toistuvia tyhjennysmenetelmiä. Potilaat, joilla on pysyviä katetreja (esim. Pleura-Cath), sallitaan.
• Hallitsematon tai oireileva hyperkalsemia (ionisoitunut kalsium >1,5 mmol/L, kalsium >12 mg/dL tai korjattu kalsium >ULN).
• Historia sydäntautiin: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta >NYHA-luokka 2; aktiivinen sepelvaltimotauti (sydäninfarkti tai akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä yli 12 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista sallitaan); sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat antiarytmistä hoitoa (beetasalpaajat tai digoksiini sallitaan) tai hallitsematon verenpaine.
• Ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivohalvaus viimeisen 1 vuoden aikana.
• Aktiivinen SARS-COV-2-tartunta.
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja radiologiset löydökset, ja TB-testaus paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeeni (HBsAg) tulos), hepatiitti C.
• Osallistujat, joilla on HBsAg-positiivinen ja joilla on hallittu infektio (seerumin HBV-DNA-PCR, joka on alle havaitsemisrajan ja jotka saavat anti-viraalista hoitoa hepatiitti B:lle), ovat kelvollisia. Osallistujien, joilla on hallittu infektio, tulee käydä jaksottaista HBV-DNA:n seurantaa. Osallistujien on pysyttävä anti-viraalisessa hoidossa vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Osallistujat, joilla on HBsAg-negatiivinen mutta kokonais-HBcAb-positiivinen, sallitaan seuraavien vaatimusten kanssa: Jos seerumin HBV-DNA-PCR on yli havaitsemisrajan seulonnassa, aloita HBV:n anti-viraalinen hoito ennen tutkimukseen osallistumista. Jos seerumin HBV-DNA-PCR on alle havaitsemisrajan, HBsAg:n jaksottaista seurantaa on suoritettava.
• Osallistujat, joilla on HCV Ab+ ja joilla on hallittu infektio (havaitsematon HCV-RNA PCR:llä joko spontaanisti tai vastauksena aiempaan onnistuneeseen anti-HCV-hoitoon), ovat kelvollisia.
• Tunnettu positiivinen serologia HIV:lle. Osallistujat, joilla on tunnettu hallittu HIV-infektio (havaitsematon viruskuorma HIV-RNA-PCR:llä) ja CD4-määrä yli 350 joko spontaanisti tai vakaalla anti-viraalisella hoidolla, ovat kelvollisia. Näille osallistujille seuranta suoritetaan paikallisten standardien mukaan.
• Mikä tahansa infektio, joka vaatii sairaalahoitoa tai IV-anti-infektiivista hoitoa 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Merkittävä traumavamma tai sädehoito, joka kattaa laajan alueen viimeisten 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta tai odotus suuresta leikkauksesta tutkimushoidon aikana. Palliatiivinen sädehoito rajoitettuun alueeseen sallitaan, jos se päättyy vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet (aiemmat tai nykyiset), lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua paikallaan olevaa kohdunkaulan karsinoomaa, ihon basalikarsinoomaa tai levyepiteelikarsinoomaa, paikallistunutta eturauhassyöpää, jota on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai paikallaan olevaa kanavakarsinoomaa, jota on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai jos aiempi pahanlaatuinen kasvain oli yli 5 vuotta sitten eikä ole merkkejä tai oireita uusiutumisesta.
• Suuri leikkaus (mukaan lukien avobiopsia) 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimusohjeen hoidon annosta.
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteän elimen siirto.
• Potilaat, joilla on mikä tahansa taustalla oleva lääketieteellinen tila, joka saattaa pahentua hoidosta tai jota ei voida hallita, esim. potilaat, joilla on aktiivinen vakava infektio, hallitsematon diabetes mellitus, sydänpussinesteen kertymä.
• Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, tutkittava tuote, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa muiden kuin tässä tutkimuksessa olevien. Samanaikainen hormonaalisen hoidon käyttö ei-syöpään liittyvissä tiloissa (esim. hormonihoito) on hyväksyttävää.
• Hoito millä tahansa muulla tutkittavalla aineella 30 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, tai samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos se on havainnointi (ei-interventionaalinen) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seuranta-aikana.
• Todiste mistä tahansa muusta taudista, aineenvaihdunnallisesta toimintahäiriöstä, fyysisestä tutkimuslöydöksestä tai laboratoriolöydöksestä, joka antaa perusteltua epäilyä taudista tai tilasta, joka on vasta-aihe tutkimuslääkkeen käytölle tai asettaa potilaan korkeaan riskiin hoidon aiheuttamiin komplikaatioihin.

• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuuni- tai tulehdussairaus (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. koliitti tai Crohnin tauti], divertikuliitti [pois lukien divertikuloosi], systeeminen lupus erythematosus, Sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitin kanssa, Gravesin tauti, reumaattinen artriitti, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  1. Potilaat, joilla on vitiligo tai alopesia.
  2. Potilaat, joilla on hypotyreoosi (esim. Hashimoto-oireyhtymän jälkeen) vakaalla hormonihoitolla.
  3. Mikä tahansa krooninen ihotila, joka ei vaadi systemaattista hoitoa. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista tautia viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan sisällyttää, mutta vain tutkimuslääkärin neuvottelun jälkeen.
  4. Psoriaasi, joka ei vaadi systemaattista hoitoa.
  5. Potilaat, joilla on keliakia, joka kontrolloidaan pelkällä ruokavaliolla.
• Historia tai aktiivinen autoimmuuni neurologinen paraneoplastinen oireyhtymä (esim. ei-infektiivinen aivotulehdus, Lambert-Eaton-oireyhtymä jne.) tai mikä tahansa muu immuunivälitteinen paraneoplastinen oireyhtymä.

Potilaat, joilla on SIADH tai ektopinen ATCH-tuotanto, sallitaan tutkimukseen.

• Potilas on saanut elävän virusrokotuksen 30 päivän kuluessa suunnitellun hoidon aloittamisesta. Kausittaiset influenssarokotteet, jotka eivät sisällä elävää virusta, sallitaan. Huom: Potilaat, jos he osallistuvat, eivät saa saada elävää rokketta IP:n saamisen aikana ja 30 päivään viimeisen IP-annoksen jälkeen. COVID-19-rokotuksen saanti 1 viikkoa ennen suunniteltua tutkimuslääkkeen aloitusta tai jos suunnitellut COVID-19-rokotukset eivät olisi valmiit 1 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloitusta.
• Historia idiopaattisesta keuhkofibroosista, mukaan lukien pneumoniitti, lääkeaineaiheutunut pneumoniitti, organisoiva pneumoniitti (esim. bronkioliitti obliterans, kryptogeeninen organisoiva pneumoniitti), tai todiste aktiivisesta pneumoniitista seulontarintakehän tietokonetomografiakuvassa (TT). Historia sädepneumoniitista sädealueella (fibroosi) sallitaan.
• Aiempi hoito etäpesäkkeiden sairaudelle millä tahansa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella ja anti-CTLA-4-aineella.
• Hoito systemaattisilla immunostimulanttiaineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (kumpi on pidempi) kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Mikä tahansa tila, joka vaatii systemaattista hoitoa joko kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa satunnaistamisesta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  1. Nenän kautta, hengitysteitse, paikallisesti annetut steroidit tai paikalliset steroidipistokset (esim. nivelpistos).
  2. Systemaattiset kortikosteroidit fysiologisilla annoksilla, jotka eivät ylitä 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa.
  3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. TT-kuvauksen esilääkitys).
• Historia tai nykyinen todiste mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratorioepänormaaliudesta, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista koko tutkimuksen ajan, tai ei ole koehenkilön etujen mukaista osallistua tutkijan mielestä.
• Historia allergioista tai yliherkkyydestä mihin tahansa tutkimuslääkkeisiin tai tutkimuslääkkeen komponentteihin tai apuaineisiin.

• Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE aste ≥2 aiemmasta syöpähoitosta, lukuun ottamatta kaljuuntumista, vitiligo ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä:

  1. Potilaat, joilla on aste ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin neuvottelun jälkeen.
  2. Potilaat, joilla on peruuttamaton myrkyllisyys, jota ei kohtuudella odoteta pahenevan karboplatiinin, paklitakselin, gemtsitabiinin tai cemiplimabin hoidolla, voidaan sisällyttää vain tutkimuslääkärin neuvottelun jälkeen.

• Päihderiippuvuus, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset olot, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia.

  • Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai mies- tai naispotilaat, jotka ovat hedelmällisiä eivätkä ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 6 kuukauteen viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeen tai vähintään 4 kuukauteen viimeisen cemiplimab-annoksen jälkeen, kumpi tapahtuu myöhemmin. WOCBP ja miehet, jotka eivät ole halukkaita harjoittamaan erittäin tehokasta ehkäisyä ennen ensimmäisen hoidon aloittamista, tutkimuksen aikana ja vähintään 4 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
  • Vakaa käyttö yhdistettyä (estrogeeniä ja progestogeenia sisältävää) hormonaalista ehkäisyä (suun kautta, emättimen kautta, ihon läpi) tai vain progestogeenia sisältävää hormonaalista ehkäisyä (suun kautta, ruiskeena, implanttina), joka liittyy ovulaation estoon ja aloitettu 2 tai useampaa kuukautiskiertoa ennen seulontaa.
  • Kohdun sisäinen ehkäisylaite; kohdun sisäinen hormonia vapauttava järjestelmä.
  • Molemminpuolinen munanjohdinokkluusio/ligaatio.
  • Vasektomisoitu kumppani (edellyttäen, että miespuolinen vasektomisoitu kumppani on WOCBP-tutkimusosallistujan ainoa seksuaalinen kumppani ja että vasektomisoitu kumppani on saanut lääketieteellisen arvion kirurgisen menestyksen toimenpiteestä); ja/tai seksuaalinen pidättäytyminen.
• Potilaiden tulisi pidättäytyä luovuttamasta siemennestettä lääkehoidon aloittamisesta 6 kuukauteen tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
• Potilaiden ei tulisi luovuttaa verta tämän tutkimuksen aikana.