Um Estudo Multicêntrico Aberto de Fase II de Cemiplimab Mais Quimioterapia, Selecionada com Base na Atividade Basal da Citidina Desaminase, no Carcinoma Pulmonar de Células Não Pequenas Escamoso Avançado (CECYDE)

Critérios de Inclusão:

• Capaz de fornecer consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (FCI) e neste protocolo.
• Consentimento informado por escrito e qualquer autorização localmente exigida obtida do paciente/representante legal antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de rastreio.
• Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo.
• Carcinoma pulmonar de células escamosas documentado histológica ou citologicamente (apenas blocos celulares; esfregaços não são aceitáveis).
• Doença em estádio IV ou recidivante de acordo com o Manual de Estadiamento do Cancro 8.ª edição da AJCC.
• Peso corporal > 30 kg.
• Sem quimioterapia prévia ou tratamento com outro agente sistémico anti-cancro para a doença metastática.
• Os doentes que receberam quimioterapia neo-adjuvante, adjuvante ou quimiorradioterapia prévia com intenção curativa para doença não metastática devem ter tido um intervalo livre de tratamento de pelo menos 6 meses desde a inscrição desde a última quimioterapia ou conclusão da quimiorradioterapia.
• Serão permitidos doentes que receberam anti-PD-(L)1 prévio como terapia adjuvante ou neoadjuvante em doença em estádio 3B/3C se tiverem tido um intervalo livre de tratamento de pelo menos 6 meses desde a inscrição desde a última dose de imunoterapia.
• Estado tumoral PD-L1 conhecido, determinado por um ensaio de IHC realizado pelo laboratório local em tecido tumoral arquivado obtido previamente ou tecido obtido de uma biópsia no rastreio.
• Sem necessidade de irradiação torácica concomitante.
• Estado de desempenho ECOG 0-1.
• Expectativa de vida ≥12 semanas.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1 fora do SNC, não previamente irradiada, que possa ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no maior diâmetro (exceto gânglios linfáticos que devem ter eixo curto >15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) e que seja adequada para medições repetidas precisas.
• Função hematológica adequada, evidenciada por contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1.500/µL, hemoglobina ≥9,0 g/dL (5,58 mmol/L) e contagem de plaquetas ≥100.000/µL.

• Função hepática e renal adequada:

  • Bilirrubina total ≤1,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
  • ALT (TGP), AST (TGO) ≤2,5 x limite superior do normal institucional (<5 x LSN se o fígado tiver envolvimento tumoral).
  • Creatinina sérica ≤1,5 vezes o LSN ou depuração de creatinina ≥60 mL/min, calculada de acordo com a fórmula padrão de Cockcroft e Gault.
• O doente tem função de coagulação adequada, definida por Razão Normalizada Internacional (RNI) ≤1,5 e tempo de tromboplastina parcial (TTP) (TTP/TTPa) <1,5 x LSN.
• Doentes sob anticoagulação em dose total devem estar com uma dose estável (duração mínima de 14 dias) de anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Se estiver a receber varfarina, o doente deve ter um RNI ≤3,0.

• As doentes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez negativo e não estar a amamentar antes do início da dose se tiverem potencial de engravidar, ou devem ter evidência de não ter potencial de engravidar ao cumprir um dos seguintes critérios no rastreio:

  • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreia durante pelo menos 12 meses após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos.
  • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopáusica para a instituição.
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não ligadura de trompas.
  • Para doentes do sexo feminino com potencial de engravidar, acordo (pela doente e/ou parceiro) em usar uma forma altamente eficaz de contraceção que resulte numa baixa taxa de falha (<1% por ano) quando usada de forma consistente e correta, e continuar o seu uso durante 6 meses após a última dose de quimioterapia ou pelo menos 4 meses após a última dose de cemiplimab, o que ocorrer por último. Tais métodos incluem: contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestagénio), contraceção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação juntamente com outro método de barreira adicional que contenha sempre espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino libertador de hormonas (SIU), oclusão tubárica bilateral e parceiro vasectomizado (com o entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo).
• Os doentes do sexo masculino sexualmente ativos devem estar dispostos a usar contracetivos de barreira (ou seja; usando preservativos) durante o sexo com todos os parceiros durante o tratamento com quimioterapia e durante pelo menos 6 meses após a última dose de quimioterapia ou pelo menos 4 meses após a última dose de cemiplimab, o que ocorrer por último. Os doentes devem abster-se de doar esperma desde o início da dose até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, na opinião do investigador.

Critérios de Exclusão:

• Doentes com uma mutação sensibilizadora no gene do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), ou com translocações da cinase do linfoma anaplásico (EML4-ALK) ou com translocações da cinase do recetor do proto-oncogene ROS1 (ROS1). Mutações de EGFR, translocações de ALK e ROS1 serão avaliadas em doentes nunca fumadores.

• Metástases cerebrais sintomáticas ou compressão da medula espinhal (TC ou RM da cabeça é necessária dentro de 4 semanas antes do registo) que exijam radioterapia imediata para paliação. Doentes com lesões assintomáticas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam cumpridos:

  1. O doente não tem história de hemorragia intracraniana, hemorragia da medula espinhal ou lesões intracranianas hemorrágicas.
  2. Pelo menos 14 dias entre o fim da radioterapia estereotáxica ou radioterapia de cérebro inteiro e o início do tratamento do estudo, ou pelo menos 28 dias entre a ressecção neurocirúrgica e o início do tratamento do estudo.
  3. O doente está com uma dose de corticosteroides ≤10 mg de prednisona oral ou equivalente; terapia anticonvulsivante com dose estável é permitida.
  4. As metástases estão limitadas ao cerebelo ou região supratentorial (ou seja, sem metástases para o mesencéfalo, ponte, medula ou medula espinhal).
  5. Não há evidência de progressão interina entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC (se administrada) e o início do tratamento do estudo.
• História de doença leptomeníngea.
• Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados que exijam procedimentos de drenagem recorrentes. Doentes com cateteres permanentes (por exemplo, Pleura-Cath) são permitidos.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado >1,5 mmol/L, cálcio >12 mg/dL ou cálcio corrigido >LSN).
• História de doença cardíaca: insuficiência cardíaca congestiva >classe 2 da NYHA; doença arterial coronária ativa (enfarte do miocárdio ou síndrome coronária aguda mais de 12 meses antes da entrada no estudo é permitida); arritmias cardíacas que exijam terapia antiarrítmica (beta-bloqueadores ou digoxina são permitidos) ou hipertensão não controlada.
• Ataque isquémico transitório ou acidente vascular cerebral dentro de 1 ano.
• Infeção ativa por SARS-CoV-2.
• Infeção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, e teste de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado conhecido positivo do antigénio de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C.
• Participantes com HBsAg positivo que tenham infeção controlada (DNA do HBV sérico por PCR abaixo do limite de deteção e a receber terapia antiviral para hepatite B) são elegíveis. Participantes com infeções controladas devem realizar monitorização periódica do DNA do HBV. Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante pelo menos 6 meses além da última dose do medicamento de estudo investigacional.
• São permitidos participantes com HBsAg negativo mas total HBcAb positivo com os seguintes requisitos: Se o DNA do HBV sérico por PCR estiver acima do limite de deteção no rastreio, iniciar terapia antiviral para HBV antes da entrada no estudo. Se o DNA do HBV sérico por PCR estiver abaixo do limite de deteção, deve ser realizada monitorização periódica do HBsAg.
• Participantes que são HCV Ab+ que tenham infeção controlada (RNA do HCV indetetável por PCR espontaneamente ou em resposta a um curso prévio bem-sucedido de terapia anti-HCV) são elegíveis.
• Serologia conhecida positiva para VIH. Participantes com infeção por VIH conhecida controlada (carga viral indetetável por PCR de RNA do VIH) e contagem de CD4 acima de 350, espontaneamente ou num regime antiviral estável, são elegíveis. Para estes participantes, a monitorização será realizada de acordo com os padrões locais.
• Qualquer infeção que exija hospitalização ou tratamento com anti-infeciosos IV dentro de 2 semanas da primeira dose do medicamento do estudo.
• Lesão traumática significativa ou radioterapia envolvendo um campo extenso nas últimas 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia maior durante o tratamento do estudo. Radioterapia paliativa para um campo limitado é permitida se concluída pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
• Outras neoplasias malignas (anteriores ou atuais), exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma basocelular ou de células escamosas da pele, cancro da próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa ou se a neoplasia maligna anterior foi há mais de 5 anos e não há sinais ou sintomas de recidiva.
• Cirurgia maior (incluindo biópsia aberta) dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia do protocolo.
• Transplante alogénico de células estaminais ou de órgão sólido prévio.
• Doentes com qualquer condição médica subjacente que possa ser agravada pelo tratamento ou que não possa ser controlada, ou seja, doentes com infeção grave ativa, diabetes mellitus não controlada, derrame pericárdico.
• Qualquer quimioterapia concorrente, Produto de Investigação, terapia biológica ou hormonal para tratamento do cancro além daqueles no presente estudo. Uso concorrente de terapia hormonal para condições não relacionadas com cancro (por exemplo, terapia de substituição hormonal) é aceitável.
• Tratamento com qualquer outro agente de investigação dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo, ou inscrição concorrente noutro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de seguimento de um estudo intervencionista.
• Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indique o uso de um medicamento de investigação ou coloque o doente em alto risco para complicações relacionadas com o tratamento.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou documentados previamente (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidose, ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

  1. Doentes com vitiligo ou alopecia.
  2. Doentes com hipotiroidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis em terapia de substituição hormonal.
  3. Qualquer condição cutânea crónica que não exija terapia sistémica. Doentes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas apenas após consulta com o médico do estudo.
  4. Psoríase que não exija tratamento sistémico.
  5. Doentes com doença celíaca controlada apenas por dieta.
• História ou evidência ativa de síndrome paraneoplásica neurológica autoimune (por exemplo, encefalite não infeciosa, síndrome de Lambert-Eaton, etc.) ou qualquer outra síndrome paraneoplásica imunomediada.

Doentes com SIADH ou produção ectópica de ACTH são permitidos no estudo.

• O doente recebeu uma vacina com vírus vivo dentro de 30 dias do início planeado do tratamento. Vacinas sazonais da gripe que não contenham vírus vivo são permitidas. Nota: Doentes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem o PI e até 30 dias após a última dose do PI. Receção da vacinação contra a COVID-19 dentro de 1 semana do início planeado do medicamento do estudo ou para a qual as vacinações planeadas contra a COVID-19 não seriam concluídas 1 semana antes do início do medicamento do estudo.
• História de fibrose pulmonar idiopática, incluindo pneumonite, pneumonite induzida por drogas, pneumonia organizativa (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia organizativa criptogénica), ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) torácica de rastreio. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Terapia prévia para doença metastática com qualquer agente anti-PD-1, anti-PD-L1, ou anti-PD-L2 e agente anti-CTLA-4.
• Tratamento com agentes imunostimulantes sistémicos (incluindo, mas não limitado a, interferão e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do fármaco (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

• Qualquer condição que exija tratamento sistémico com corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias da randomização. As seguintes são exceções a este critério:

  1. Esteroides intranasais, inalados, tópicos ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular).
  2. Corticosteroides sistémicos em doses fisiológicas não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
  3. Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para TC).
• História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do sujeito durante toda a duração do estudo, ou não estar no melhor interesse do sujeito participar, na opinião do Investigador tratante.
• História de alergias ou hipersensibilidade a qualquer medicamento do estudo ou componentes ou excipiente do medicamento do estudo.

• Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de terapia anticancerígena prévia, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão:

  1. Doentes com neuropatia Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.
  2. Doentes com toxicidade irreversível não razoavelmente esperada para ser exacerbada pelo tratamento com carboplatina, paclitaxel, gemcitabina ou cemiplimab podem ser incluídos apenas após consulta com o Médico do Estudo.

• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir com a participação do doente no estudo ou avaliação dos resultados do estudo.

  • Doentes do sexo feminino que estão grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam dispostos a empregar contraceção eficaz desde o rastreio até 6 meses após a última dose de quimioterapia ou pelo menos 4 meses após a última dose de cemiplimab, o que ocorrer por último. Mulheres em idade fértil (MIF) e homens que não estão dispostos a praticar contraceção altamente eficaz antes da dose inicial/início do primeiro tratamento, durante o estudo e durante pelo menos 4 meses após a última dose. Medidas contracetivas altamente eficazes incluem:
  • Uso estável de contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestagénio) (oral, intravaginal, transdérmica) ou contraceção hormonal apenas com progestagénio (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação iniciada 2 ou mais ciclos menstruais antes do rastreio;
  • Dispositivo intrauterino; sistema intrauterino libertador de hormonas;
  • Oclusão/ligação tubárica bilateral;
  • Parceiro vasectomizado (desde que o parceiro masculino vasectomizado seja o único parceiro sexual da participante MIF do estudo e que o parceiro vasectomizado tenha obtido avaliação médica de sucesso cirúrgico para o procedimento); e/ou Abstinência sexual.
• Os doentes devem abster-se de doar esperma desde o início da dose até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
• Os doentes não devem doar sangue enquanto estiverem neste estudo.