Een multicenter open-label fase II-studie van Cemiplimab plus chemotherapie, geselecteerd op basis van baseline cytidine deaminase-activiteit, bij gevorderd plaveiselcel niet-kleincellig longcarcinoom (CECYDE)

Inclusiecriteria:

• In staat om een ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventuele lokaal vereiste autorisatie verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger vóór het uitvoeren van enige protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningsbeoordelingen.
• Leeftijd > 18 jaar op het moment van studie-invoer.
• Histologisch of cytologisch (alleen celblokken; uitstrijkjes zijn niet acceptabel) gedocumenteerd pulmonair plaveiselcelcarcinoom.
• Stadium IV of recidiverende ziekte volgens de AJCC 8e editie Cancer Staging Manual.
• Lichaamsgewicht > 30 kg
• Geen eerdere chemotherapie of behandeling met een ander systemisch antikankermiddel voor de gemetastaseerde ziekte.
• Patiënten die eerder neoadjuvante, adjuvante chemotherapie of chemoradiotherapie met curatieve intentie voor niet-gemetastaseerde ziekte hebben ontvangen, moeten een behandelingsvrij interval van minimaal 6 maanden vanaf inschrijving hebben ervaren sinds de laatste chemotherapie of voltooiing van chemoradiotherapie.
• Patiënten die eerder anti-PD-(L)1 als adjuvante of neoadjuvante therapie bij stadium 3B/3C ziekte hebben ontvangen, zijn toegestaan als ze een behandelingsvrij interval van minimaal 6 maanden vanaf inschrijving hebben ervaren sinds de laatste immunotherapiedosis.
• Bekende PD-L1-tumorstatus zoals bepaald door een IHC-assay uitgevoerd door een lokaal laboratorium op eerder verkregen archieftumorweefsel of weefsel verkregen uit een biopsie tijdens screening.
• Geen behoefte aan gelijktijdige bestraling van de borstkas.
• ECOG-prestatiestatus 0-1.
• Levensverwachting ≥12 weken.
• Minstens één laesie meetbaar volgens RECIST v1.1 buiten het CZS, niet eerder bestraald, die bij baseline nauwkeurig kan worden gemeten als ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as >15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.
• Adequate hematologische functie zoals blijkt uit absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1.500/μL, hemoglobine ≥9.0 g/dL (5.58 mmol/L) en bloedplaatjestelling ≥100.000/μL.

• Adequate lever- en nierfunctie:

  • Totaal bilirubine ≤1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN).
  • ALT (SGPT), AST (SGOT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal (<5 x ULN als de lever tumorinvasie heeft).
  • Serumcreatinine ≤1,5 keer de ULN of creatinineklaring ≥60 mL/min, berekend volgens de standaard Cockcroft- en Gault-formule.
• De patiënt heeft een adequate stollingsfunctie zoals gedefinieerd door International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 en een partiële tromboplastinetijd (PTT) (PTT/aPTT) <1,5 x ULN.
• Patiënten op volle dosis antistolling moeten een stabiele dosis (minimale duur 14 dagen) van oraal antistollingsmiddel of laagmoleculair gewicht heparine (LMWH) gebruiken. Als ze warfarine krijgen, moet de patiënt een INR ≤3,0 hebben.

• Vrouwelijke patiënten moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en niet borstvoeding geven vóór de start van dosering als ze vruchtbaar zijn, of moeten bewijs hebben van niet-vruchtbaarheid door aan één van de volgende criteria te voldoen bij screening:

  • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroïsch gedurende minstens 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
  • Vrouwen onder de 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze amenorroïsch zijn geweest gedurende 12 maanden of meer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-waarden in het postmenopauzale bereik voor de instelling.
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet tubaligatie
  • Voor vrouwelijke patiënten met vruchtbaarheid, overeenkomst (door patiënt en/of partner) om een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag falingspercentage (<1% per jaar) bij consistent en correct gebruik, en om dit gebruik voort te zetten gedurende 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie of minstens 4 maanden na de laatste dosis cemiplimab, afhankelijk van wat het laatste plaatsvindt. Dergelijke methoden omvatten: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie, progestageen-only hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie samen met een andere aanvullende barrièremethode die altijd een spermadodend middel bevat, intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale tuba-occlusie, en gesteriliseerde partner (met het begrip dat dit de enige partner is gedurende de hele studieduur).
• Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten bereid zijn barrière-anticonceptiemiddelen te gebruiken (d.w.z. door gebruik van condooms) tijdens seks met alle partners tijdens behandeling met chemotherapie en gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie of minstens 4 maanden na de laatste dosis cemiplimab, afhankelijk van wat het laatste plaatsvindt. Patiënten moeten zich onthouden van sperma doneren vanaf de start van dosering tot 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling.
• Vermogen om het studieprotocol na te leven, naar het oordeel van de onderzoeker.

Exclusiecriteria:

• Patiënten met een sensitiverende mutatie in het epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-gen, of met anaplastisch lymfoomkinase (EML4-ALK)-translocaties of met ROS1-proto-oncogenreceptortyrosinekinase (ROS1)-translocaties. EGFR-mutaties, ALK- en ROS1-translocaties worden beoordeeld bij nooit-rokerspatiënten

• Symptomatische hersentumormetastasen of ruggenmergcompressie (CT of MRI van het hoofd is vereist binnen 4 weken vóór registratie) die onmiddellijke radiotherapie voor palliatie vereisen. Patiënten met asymptomatische CNS-laesies zijn in aanmerking, mits aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  1. De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding, ruggenmergbloeding of hemorragische intracraniële laesies
  2. Minstens 14 dagen tussen het einde van stereotactische radiotherapie of hele hersenbestraling en start van studiebehandeling, of minstens 28 dagen tussen neurochirurgische resectie en start van studiebehandeling
  3. De patiënt gebruikt een dosis corticosteroiden ≤10 mg oraal prednison of equivalent; anticonvulsieve therapie op een stabiele dosis is toegestaan
  4. Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of de supratentoriële regio (d.w.z. geen metastasen naar de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg)
  5. Er is geen bewijs van interim-progressie tussen voltooiing van CNS-gerichte therapie (indien toegediend) en start van studiebehandeling.
• Voorgeschiedenis van leptomeningeale ziekte.
• Ongereguleerde pleura-effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen. Patiënten met inwendige katheters (bijv. Pleura-Cath) zijn toegestaan.
• Ongereguleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium >1,5 mmol/L, calcium >12 mg/dL of gecorrigeerd calcium >ULN).
• Voorgeschiedenis van hartziekte: congestief hartfalen >NYHA-klasse 2; actieve CAD (MI of acuut coronair syndroom meer dan 12 maanden vóór studie-invoer is toegestaan); hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan) of ongecontroleerde hypertensie.
• Transient ischemic attack of beroerte binnen 1 jaar
• Actieve SARS-CoV-2-infectie.
• Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiologische bevindingen omvat, en TB-testing in lijn met lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-surface-antigeen (HBsAg)-resultaat), hepatitis C.
• Deelnemers met HBsAg-positief die gecontroleerde infectie hebben (serum HBV-DNA-PCR die onder de detectielimiet is en antivirale therapie voor hepatitis B krijgen) komen in aanmerking. Deelnemers met gecontroleerde infecties moeten periodieke monitoring van HBV-DNA ondergaan. Deelnemers moeten antivirale therapie blijven gebruiken gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksstudiemedicijn.
• Deelnemers met HBsAg-negatief maar totaal HBcAb-positief zijn toegestaan met de volgende vereisten: Als serum HBV-DNA-PCR boven de detectielimiet is bij screening, start HBV-antivirale therapie vóór studie-invoer. Als serum HBV-DNA-PCR onder de detectielimiet is, moet periodieke monitoring van HBsAg worden uitgevoerd.
• Deelnemers die HCV-Ab+ zijn die gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbaar HCV-RNA door PCR, spontaan of in reactie op een succesvolle eerdere kuur anti-HCV-therapie) komen in aanmerking.
• Bekende positieve serologie voor HIV. Deelnemers met bekende gecontroleerde HIV-infectie (ondetecteerbare virale lading op HIV-RNA-PCR) en CD4-telling boven 350, spontaan of op een stabiel antiviraal regime, komen in aanmerking. Voor deze deelnemers wordt monitoring uitgevoerd volgens lokale normen.
• Elke infectie die ziekenhuisopname of behandeling met IV anti-infectiva vereist binnen 2 weken na de eerste dosis studiemedicijn
• Significant traumatisch letsel of radiotherapie met een uitgebreid veld binnen de laatste 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling of anticipatie op de behoefte aan grote chirurgie tijdens studiebehandeling. Palliatieve radiotherapie op een beperkt veld is toegestaan als voltooid minstens 2 weken vóór inschrijving.
• Andere maligniteiten (vorig of huidig), behalve adequaat behandeld in situ-carcinoom van de baarmoederhals, basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie of ductaal carcinoma in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie of als vorige maligniteit meer dan 5 jaar geleden was en er geen tekenen of symptomen van recidief zijn.
• Grote chirurgie (inclusief open biopsie) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis protocoltherapie.
• Eerdere allogene stamcel- of vaste orgaantransplantatie.
• Patiënten met een onderliggende medische aandoening die kan verergeren door behandeling of die niet kan worden gecontroleerd, d.w.z. patiënten met actieve ernstige infectie, ongecontroleerde diabetes mellitus, pericardiale effusie.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct, biologisch of hormonaal middel voor kankerbehandeling anders dan die in de huidige studie. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kanker-gerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangende therapie) is acceptabel.
• Behandeling met enig ander onderzoeksmiddel binnen 30 dagen vóór start studiebehandeling, of gelijktijdige inschrijving in een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
• Bewijs van enige andere ziekte, metabole dysfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumbevinding die redelijke verdenking geeft van een ziekte of aandoening die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert of de patiënt op hoog risico zet voor behandeling-gerelateerde complicaties

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (inclusief inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdose-syndroom, of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, etc.]). De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

  1. Patiënten met vitiligo of alopecia
  2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  3. Elke chronische huidaandoening die geen systemische therapie vereist. Patiënten zonder actieve ziekte in de laatste 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de studiearts
  4. Psoriasis die geen systemische behandeling vereist.
  5. Patiënten met coeliakie gecontroleerd door dieet alleen.
• Voorgeschiedenis of actieve auto-immuun neurologisch paraneoplastisch syndroom (bijv. niet-infectieuze encefalitis, Lambert-Eaton-syndroom etc.) of enig ander immuungemedieerd paraneoplastisch syndroom.

Patiënten met SIADH of ectopische ATCH-productie zijn toegestaan in de studie.

• Patiënt heeft een levend-virusvaccinatie ontvangen binnen 30 dagen van geplande behandelingstart. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen tijdens ontvangst van IP en tot 30 dagen na de laatste dosis IP. Ontvangst van COVID-19-vaccinatie binnen 1 week van geplande start studiemedicijn of waarvoor de geplande COVID-19-vaccinaties niet zouden zijn voltooid 1 week vóór start studiemedicijn
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, inclusief pneumonitis, geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis op screeningsborstcomputertomografie (CT)-scan. Voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Eerdere therapie voor gemetastaseerde ziekte met enig anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel en anti-CTL-A4-middel.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 geneesmiddel-eliminatiehalfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) vóór start studiebehandeling.

• Elke aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroiden of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na randomisatie. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

  1. Intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden, of lokale steroïdinjecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  2. Systemische corticosteroiden in fysiologische doses niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent
  3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Voorgeschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie kan verwarren, interfereert met deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van de studie, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar mening van de behandelend onderzoeker.
• Voorgeschiedenis van allergieën of overgevoeligheid voor enige studie geneesmiddelen of studie geneesmiddelcomponenten of hulpstof.

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria:

  1. Patiënten met Graad ≥2 neuropathie worden op case-by-case basis geëvalueerd na overleg met de studiearts.
  2. Patiënten met onomkeerbare toxiciteit die niet redelijkerwijs verwacht wordt te verergeren door behandeling met carboplatin, paclitaxel, gemcitabine of cemiplimab kunnen alleen worden opgenomen na overleg met de studiearts.

• Substantie misbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die kunnen interfereren met deelname van de patiënt aan de studie of evaluatie van de studieresultaten.

  • Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve geboortebeperking te gebruiken van screening tot 6 maanden na laatste chemotherapiedosis of minstens 4 maanden na de laatste dosis cemiplimab, afhankelijk van wat het laatste plaatsvindt. WOCBP en mannen die niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vóór de initiële dosis/start van de eerste behandeling, tijdens de studie, en gedurende minstens 4 maanden na de laatste dosis. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen omvatten:
  • Stabiel gebruik van gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal, transdermaal) of progestageen-only hormonale anticonceptie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met remming van ovulatie gestart 2 of meer menstruatiecycli vóór screening;
  • Intra-uterien apparaat; intra-uterien hormoonafgevend systeem;
  • Bilaterale tuba-occlusie/ligatie;
  • Gesteriliseerde partner (op voorwaarde dat de mannelijke gesteriliseerde partner de enige seksuele partner is van de WOCBP-studiedeelnemer en dat de gesteriliseerde partner medische beoordeling van chirurgisch succes voor de procedure heeft verkregen); en/of Seksuele onthouding
• Patiënten moeten zich onthouden van sperma doneren vanaf de start van dosering tot 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling.
• Patiënten mogen geen bloed doneren tijdens deze studie.