Et multicenter, åbent-mærket fase II-studie af Cemiplimab plus kemoterapi, valgt på grundlag af basislinje cytidindeaminaseaktivitet, i avanceret pladecelle lungecancer (CECYDE)

Inklusionskriterier:

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er opført i formularen for informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
• Skriftligt informeret samtykke og eventuelle lokalt påkrævede autorisationer indhentet fra patienten/den juridiske repræsentant før udførelse af nogen protokolrelaterede procedurer, inklusive screeningsvurderinger.
• Alder > 18 år ved studiestart.
• Histologisk eller cytologisk (kun celleblokke; udstryg er ikke acceptable) dokumenteret lungepladecellekarcinom.
• Stadie IV eller recidiv sygdom i henhold til AJCC 8. udgave Cancer Staging Manual.
• Kropsvægt > 30 kg
• Ingen tidligere kemoterapi eller behandling med et andet systemisk antikraeftmiddel for den metastatiske sygdom.
• Patienter, der har modtaget tidligere neoadjuvant, adjuvant kemoterapi eller kemoradioterapi med kurativt formål for ikke-metastatisk sygdom, skal have haft et behandlingsfrit interval på mindst 6 måneder fra indmelding siden sidste kemoterapi eller afslutning af kemoradioterapi.
• Patienter, der har modtaget tidligere anti-PD-(L)1 som adjuvant eller neoadjuvant terapi ved stadie 3B/3C sygdom, vil være tilladt, hvis de har haft et behandlingsfrit interval på mindst 6 måneder fra indmelding siden sidste immunoterapidosis.
• Kendt PD-L1-tumorstatus bestemt ved en IHC-analyse udført af lokalt laboratorium på tidligere arkiveret tumormateriale eller væv fra en biopsi ved screening.
• Ingen behov for samtidig brystbestråling.
• ECOG-performance-status 0-1.
• Forventet levetid ≥12 uger.
• Mindst én målebar læsion i henhold til RECIST v 1.1 uden for CNS, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse > 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansscanning (MR) og som er egnet til nøjagtige gentagne målinger.
• Tilstrækkelig hematologisk funktion dokumenteret ved absolut neutrofilantal (ANC) ≥1.500/µL, hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (5,58 mmol/L) og trombocytantal ≥ 100.000/µL.

• Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre normale grænse (ULN).
  • ALT (SGPT), AST (SGOT) ≤ 2,5 x institutionens øvre normale grænse (< 5 x ULN, hvis leveren har tumorbefængthed).
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 gange ULN eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min, beregnet efter standard Cockcroft og Gault-formlen.
• Patienten har tilstrækkelig koagulationsfunktion defineret ved International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5 og en partiel tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN.
• Patienter på fuld dosis antikoagulation skal være på en stabil dosis (minimumsvarighed 14 dage) af oral antikoagulant eller lavmolekylær heparinvægt (LMWH). Hvis de modtager warfarin, skal patienten have en INR ≤ 3,0.

• Kvindelige patienter skal have en negativ graviditetstest og ikke amme før doseringsstart, hvis de er i den fødedygtige alder, eller skal have dokumentation for ikke-fødedygtig alder ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal defineret som alder over 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af al eksogen hormonbehandling.
  • Kvinder under 50 år betragtes som postmenopausale, hvis de har haft amenoré i 12 måneder eller mere efter ophør af al eksogen hormonbehandling og med LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for institutionen.
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ovarektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubarligatur
  • For kvindelige patienter i fødedygtig alder, aftale (af patient og/eller partner) om at anvende en meget effektiv form for prævention, der resulterer i en lav fejlrate (< 1% pr. år), når den anvendes konsekvent og korrekt, og om at fortsætte dens brug i 6 måneder efter sidste dosis kemoterapi eller mindst 4 måneder efter sidste dosis cemiplimab, alt efter hvad der indtræffer sidst. Sådanne metoder omfatter: kombineret (østrogen- og progestogenholdig) hormonprævention, progestogen-only hormonprævention associeret med hæmning af ægløsning sammen med en anden yderligere barrieremetode, der altid indeholder et spermiedræbende middel, spiral (IUD), intrauterint hormonfrigivende system (IUS), bilateral tubarokklusion og vasektomeret partner (med forståelse af, at dette er den eneste partner i hele studieforløbet).
• Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal være villige til at bruge barriereprævention (dvs. ved brug af kondom) under sex med alle partnere under behandling med kemoterapi og i mindst 6 måneder efter sidste dosis kemoterapi eller mindst 4 måneder efter sidste dosis cemiplimab, alt efter hvad der indtræffer sidst. Patienter bør undlade at donere sæd fra start af dosering indtil 6 måneder efter afslutning af studiemedikament.
• Evne til at overholde studietprotokollen efter undersøgers skøn.

Eksklusionskriterier:

• Patienter med en sensibiliserende mutation i epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-genet eller med anaplastisk lymfomkinase (EML4-ALK)-translocationer eller med ROS1 proto-onkogenreceptortyrosinkinase (ROS1)-translocationer. EGFR-mutationer, ALK- og ROS1-translocationer vil blive vurderet hos aldrig-rygende patienter

• Symptomatiske hjernemetastaser eller rygmarvskompression (CT eller MR af hovedet kræves inden for 4 uger før registrering), der kræver øjeblikkelig radioterapi til palliation. Patienter med asymptomatiske CNS-læsioner er berettigede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

  1. Patienten har ingen historie om intrakraniel blødning, rygmarvsblødning eller hæmorragiske intrakranielle læsioner
  2. Mindst 14 dage mellem afslutning af stereotaktisk radioterapi eller helhjerneradioterapi og start af studiemedikament, eller mindst 28 dage mellem neurokirurgisk resektion og start af studiemedikament
  3. Patienten er på en dosis af kortikosteroider ≤ 10 mg oral prednison eller ækvivalent; antikonvulsiv terapi i stabil dosis er tilladt
  4. Metastaser er begrænset til cerebellum eller supratentorielle region (dvs. ingen metastaser til midthjernen, pons, medulla eller rygmarven)
  5. Der er ingen tegn på interimprogression mellem afslutning af CNS-retteret terapi (hvis administreret) og start af studiemedikament.
• Historie om leptomeningeal sygdom.
• Ukontrolleret pleural effusion, pericardial effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer. Patienter med indlægkatetre (f.eks. Pleura-Cath) er tilladt.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hyperkalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret calcium > ULN).
• Historie om hjertesygdom: kongestivt hjertesvigt >NYHA klasse 2; aktiv KAD (AMI eller akut koronar syndrom mere end 12 måneder før studiestart er tilladt); hjertearytmier, der kræver antiarytmisk terapi (betablokkere eller digoxin er tilladt) eller ukontrolleret hypertension.
• Transitorisk iskæmisk anfald eller apopleksi inden for 1 år
• Aktiv SARS-COV-2-infektion.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der omfatter klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiologiske fund samt TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg)-resultat), hepatitis C.
• Deltagere med HBsAg-positiv, der har kontrolleret infektion (serum HBV-DNA PCR under detektionsgrænsen og modtager antiviral terapi for hepatitis B), er berettigede. Deltagere med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk monitorering af HBV-DNA. Deltagere skal forblive på antiviral terapi i mindst 6 måneder ud over sidste dosis af undersøgelsesstudiemedikament.
• Deltagere med HBsAg-negativ men total HBcAb-positiv er tilladt med følgende krav: Hvis serum HBV-DNA PCR er over detektionsgrænsen ved screening, påbegynd HBV-antiviral terapi før studiestart. Hvis serum HBV-DNA PCR er under detektionsgrænsen, skal periodisk monitorering af HBsAg udføres.
• Deltagere, der er HCV Ab+, der har kontrolleret infektion (ikke påviselig HCV-RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en succesfuld tidligere kursus af anti-HCV-terapi), er berettigede.
• Kendt positiv serologi for HIV. Deltagere med kendt kontrolleret HIV-infektion (ikke påviselig viral load på HIV-RNA PCR) og CD4-tal over 350 enten spontant eller på en stabil antiviral regimen er berettigede. For disse deltagere vil monitorering udføres efter lokale standarder.
• Enhver infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med IV antiinfektiva inden for 2 uger efter første dosis studiemedikament
• Signifikant traumatisk skade eller radioterapi, der involverer et omfattende felt inden for de sidste 4 uger før første dosis studiemedikament eller forventning om behov for større kirurgi under studiemedikament. Palliativ radioterapi til et begrænset felt er tilladt, hvis afsluttet mindst 2 uger før indmelding.
• Andre maligniteter (tidligere eller nuværende), undtagen adækvat behandlet in situ-carcinom af livmoderhalsen, basal- eller pladecellekarcinom af huden, lokaliseret prostatakirurgisk behandlet med kurativt formål eller duktal carcinoma in situ kirurgisk behandlet med kurativt formål, eller hvis tidligere malignitet var mere end 5 år før og der er ingen tegn eller symptomer på recidiv.
• Større kirurgi (inklusive åben biopsi) inden for 28 dage før første dosis protokolterapi.
• Tidligere allogen stamcelle- eller solide organtransplantation.
• Patienter med enhver underliggende medicinsk tilstand, der kan forværres af behandling eller som ikke kan kontrolleres, dvs. patienter med aktiv alvorlig infektion, ukontrolleret diabetes mellitus, pericardial effusion.
• Enhver samtidig kemoterapi, undersøgelsesprodukt, biologisk eller hormonel terapi til kræftbehandling bortset fra dem i nærværende studie. Samtidig brug af hormonel terapi til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Behandling med ethvert andet undersøgelsesagens inden for 30 dage før start af studiemedikament eller samtidig indmelding i et andet klinisk studie, medmindre det er et observations- (ikke-interventionelt) klinisk studie eller under opfølgningsperioden af et interventionsstudie.
• Tegn på enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af et undersøgelseslægemiddel eller sætter patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer

• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun eller inflammatorisk lidelse (inklusive inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], divertikulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, Sarkoidose-syndrom eller Wegeners syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Patienter med vitiligo eller alopeci
  2. Patienter med hypothyreose (f.eks. efter Hashimotos syndrom) stabil på hormonsubstitution
  3. Enhver kronisk hudtilstand, der ikke kræver systemisk terapi. Patienter uden aktiv sygdom i de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter konsultation med studielægen
  4. psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling.
  5. Patienter med cøliaki kontrolleret af kost alene.
• Historie om eller aktiv autoimmun neurologisk paraneoplastisk syndrom (f.eks. ikke-infektiøs encefalitis, Lambert-Eaton-syndrom osv.) eller enhver anden immunmedieret paraneoplastisk syndrom.

Patienter med SIADH eller ektopisk ATCH-produktion er tilladt i studiet.

• Patienten har modtaget en levende virus-vaccination inden for 30 dage af planlagt behandlingsstart. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt. Bemærk: Patienter, hvis de indmeldes, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter sidste dosis IP. Modtagelse af COVID-19-vaccination inden for 1 uge af planlagt start af studiemedikament eller for hvilke de planlagte COVID-19-vaccinationer ikke ville være afsluttet 1 uge før start af studiemedikament
• Historie om idiopatisk lungefibrose, inklusive pneumonitis, lægemiddelinduceret pneumonitis, organiserende pneumoni (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogen organiserende pneumoni) eller tegn på aktiv pneumonitis på screeningsbryst-computertomografi (CT). Historie om strålingspneumonitis i strålingsfeltet (fibrose) er tilladt.
• Tidligere terapi for metastatisk sygdom med ethvert anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-agens og anti-CTLA-4-agens.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inklusive, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er længst) før start af studiemedikament.

• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider eller andre immundæmpende lægemidler inden for 14 dage efter randomisering. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Intranasal, inhaleret, topisk steroid eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion)
  2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ikke overstigende 10 mg/dag prednison eller ækvivalent
  3. Steroider som premedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT-scan-premedicinering).
• Historie om eller nuværende tegn på enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre studieresultaterne, forstyrre deltagerens deltagelse i hele studieforløbet eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage efter den behandlende undersøgers mening.
• Historie om allergier eller overfølsomhed over for nogen studielægemidler eller studielægemiddelkomponenter eller hjælpestoffer.

• Enhver uopklaret toksicitet NCI CTCAE Grad ≥ 2 fra tidligere antikræftbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og de laboratorieværdier defineret i inklusionskriterierne:

  1. Patienter med Grad ≥ 2 neuropati vil blive vurderet fra sag til sag efter konsultation med studielægen.
  2. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke rimeligt forventes forværret af behandling med carboplatin, paclitaxel, gemcitabin eller cemiplimab, kan inkluderes kun efter konsultation med studielægen.

• Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i studiet eller evaluering af studieresultaterne.

  • Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter i fødedygtig alder, der ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 6 måneder efter sidste kemoterapidosis eller mindst 4 måneder efter sidste dosis cemiplimab, alt efter hvad der indtræffer sidst. Kvinder i fødedygtig alder og mænd, der ikke er villige til at praktisere meget effektiv prævention før første dosis/start af første behandling, under studiet og i mindst 4 måneder efter sidste dosis. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:
  • Stabil brug af kombineret (østrogen- og progestogenholdig) hormonprævention (oral, intravaginal, transdermal) eller progestogen-only hormonprævention (oral, injicerbar, implanterbar) associeret med hæmning af ægløsning påbegyndt 2 eller flere menstruationscyklusser før screening;
  • Spiral; intrauterint hormonfrigivende system;
  • Bilateral tubarokklusion/ligatur;
  • Vasektomeret partner (forudsat at den mandlige vasektomerede partner er den eneste seksuelle partner af den kvindelige studie deltager i fødedygtig alder og at den vasektomerede partner har fået medicinsk vurdering af kirurgisk succes for proceduren); og/eller Seksuel afholdenhed
• Patienter bør undlade at donere sæd fra start af dosering indtil 6 måneder efter afslutning af studiemedikament.
• Patienter bør ikke donere blod, mens de er i dette studie.