En multicentrisk, åpen, fase II-studie med Cemiplimab pluss kjemoterapi, valgt på grunnlag av basislinje cytidin deaminase-aktivitet, i avansert skvamøs ikke-småcellet lungekreft (CECYDE)

Inklusjonskriterier:

• I stand til å gi underskrevet informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene oppført i informert samtykkeskjema (ICF) og i denne protokollen.
• Skriftlig informert samtykke og eventuelle lokalt påkrevde autorisasjoner innhentet fra pasienten/rettslig representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningvurderinger.
• Alder > 18 år ved studiestart.
• Histologisk eller cytologisk (kun celleblokker; utstryk er ikke akseptable) dokumentert lungeplanteepitelkreft.
• Stadium IV eller tilbakevendende sykdom i henhold til AJCC 8. utgave Cancer Staging Manual.
• Kroppsvekt > 30 kg.
• Ingen tidligere kjemoterapi eller behandling med et annet systemisk antikreftmiddel for den metastatiske sykdommen.
• Pasienter som har fått tidligere neo-adjuvant, adjuvant kjemoterapi eller kjemoradioterapi med kurativ intensjon for ikke-metastatisk sykdom, må ha hatt et behandlingsfritt intervall på minst 6 måneder fra inkludering siden siste kjemoterapi eller fullført kjemoradioterapi.
• Pasienter som har fått tidligere anti-PD-(L)1 som adjuvant eller neoadjuvant terapi ved stadium 3B/3C sykdom vil være tillatt hvis de har hatt et behandlingsfritt intervall på minst 6 måneder fra inkludering siden siste immunterapidose.
• Kjent PD-L1-tumørstatus fastsatt av et IHC-test utført av lokalt laboratorium på tidligere innhentet arkivert tumørvev eller vev innhentet fra en biopsi ved screening.
• Ingen behov for samtidig brystbestråling.
• ECOG prestasjonsstatus 0-1.
• Forventet levealder ≥ 12 uker.
• Minst én lesjon målbar i henhold til RECIST v 1.1 utenfor CNS, ikke tidligere bestrålt, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i lengste diameter (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse > 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon dokumentert ved absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1 500/µL, hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (5,58 mmol/L) og trombocyttantall ≥ 100 000/µL.

• Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN).
  • ALT (SGPT), AST (SGOT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (< 5 x ULN hvis leveren har tumørinvolvering).
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 ganger ULN eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min, beregnet i henhold til standard Cockcroft og Gault-formel.
• Pasienten har tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon definert ved International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og delvis tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN.
• Pasienter på full dose antikoagulasjon må være på en stabil dose (minimum varighet 14 dager) av peroralt antikoagulant eller lavmolekylvekt heparin (LMWH). Hvis pasienten mottar warfarin, må pasienten ha en INR ≤ 3,0.

• Kvinnelige pasienter må ha en negativ graviditetstest og ikke amme før start av dosering hvis de er i fruktbar alder, eller må ha bevis på ikke-fruktbar alder ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av all eksogen hormonbehandling.
  • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder eller mer etter opphør av all eksogen hormonbehandling og med LH- og FSH-nivåer i postmenopausalt område for institusjonen.
  • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk steriliseringsprosedyre ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligatur.
  • For kvinnelige pasienter i fruktbar alder, enighet (av pasient og/eller partner) om å bruke en svært effektiv form for prevensjon som resulterer i lav sviktfrekvens (< 1 % per år) ved konsekvent og korrekt bruk, og å fortsette bruken i 6 måneder etter siste dose kjemoterapi eller minst 4 måneder etter siste dose cemiplimab, avhengig av hva som inntreffer sist. Slike metoder inkluderer: kombinert (østrogen- og progestogenholdig) hormonell prevensjon, kun progestogenholdig hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning sammen med en annen tilleggsbarrieremetode som alltid inneholder spermid, spiral (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, og vasektomert partner (med forståelse av at dette er den eneste partneren gjennom hele studiens varighet).
• Mannlige pasienter som er seksuelt aktive må være villige til å bruke barrieremidler (dvs. bruk av kondom) under samleie med alle partnere under behandling med kjemoterapi og i minst 6 måneder etter siste dose kjemoterapi eller minst 4 måneder etter siste dose cemiplimab, avhengig av hva som inntreffer sist. Pasienter bør avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 6 måneder etter avslutning av studibehandling.
• Evne til å følge studiprotokollen, etter forskerens skjønn.

Eksklusjonskriterier:

• Pasienter med en sensitiverende mutasjon i epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR)-genet, eller med anaplastisk lymfekreftkinase (EML4-ALK)-translokasjoner eller med ROS1 proto-onkogen reseptor tyrosinkinase (ROS1)-translokasjoner. EGFR-mutasjoner, ALK- og ROS1-translokasjoner vil bli vurdert hos pasienter som aldri har røykt.

• Symptomatiske hjerne-metastaser eller ryggmargskompresjon (CT eller MRI av hodet kreves innen 4 uker før registrering) som krever umiddelbar radioterapi for palliasjon. Pasienter med asymptomatiske CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

  1. Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning, ryggmargsblødning eller hemoragiske intrakranielle lesjoner.
  2. Minst 14 dager mellom slutten av stereotaktisk radioterapi eller helhjerneradioterapi og start av studibehandling, eller minst 28 dager mellom nevrokirurgisk reseksjon og start av studibehandling.
  3. Pasienten er på en dose kortikosteroider ≤ 10 mg peroralt prednison eller ekvivalent; stabil dose av antikonvulsiv terapi er tillatt.
  4. Metastaser er begrenset til cerebellum eller supratentorielle region (dvs. ingen metastaser til midthjernen, pons, medulla eller ryggmargen).
  5. Det er ingen tegn til interimprogresjon mellom fullføring av CNS-rettert terapi (hvis gitt) og start av studibehandling.
• Historie med leptomeningeal sykdom.
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites som krever tilbakevendende dreneringsprosedyrer. Pasienter med innvendige katetre (f.eks. Pleura-Cath) er tillatt.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalcemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert kalsium > ULN).
• Historie med hjerte- og karsykdom: kongestiv hjertesvikt > NYHA klasse 2; aktiv koronar arterie-sykdom (hjerteinfarkt eller akutt koronarsyndrom mer enn 12 måneder før studiestart er tillatt); hjerterytmeforstyrrelser som krever antiarytmisk terapi (betablokkere eller digoxin er tillatt) eller ukontrollert hypertensjon.
• Forbigående iskemisk anfall eller slag innen 1 år.
• Aktiv SARS-CoV-2-infeksjon.
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiologiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg)-resultat), hepatitt C.
• Deltakere som er HBsAg-positive som har kontrollert infeksjon (serum HBV DNA PCR som er under deteksjonsgrensen og som mottar antiviral terapi for hepatitt B) er kvalifiserte. Deltakere med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåking av HBV DNA. Deltakere må forbli på antiviral terapi i minst 6 måneder utover siste dose av undersøkt studiemedisin.
• Deltakere som er HBsAg-negative men total HBcAb-positive er tillatt med følgende krav: Hvis serum HBV DNA PCR er over deteksjonsgrensen ved screening, start HBV antiviral terapi før studiestart. Hvis serum HBV DNA PCR er under deteksjonsgrensen, må periodisk overvåking av HBsAg utføres.
• Deltakere som er HCV Ab+ som har kontrollert infeksjon (ikke påvisbar HCV RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en vellykket tidligere kurs med anti-HCV-terapi) er kvalifiserte.
• Kjent positiv serologi for HIV. Deltakere med kjent kontrollert HIV-infeksjon (ikke påvisbar virusmengde på HIV RNA PCR) og CD4-antall over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime er kvalifiserte. For disse deltakerne vil overvåking utføres i henhold til lokale standarder.
• Enhver infeksjon som krever sykehusinnleggelse eller behandling med IV antiinfektiva innen 2 uker etter første dose av studiemedisin.
• Betydelig traumatisk skade eller radioterapi som involverer et omfattende felt innen de siste 4 ukene før første dose av studibehandling eller forventning om behov for større kirurgi under studibehandling. Palliativ radioterapi til et begrenset felt er tillatt hvis avsluttet minst 2 uker før inkludering.
• Andre maligniteter (tidligere eller nåværende), unntatt tilstrekkelig behandlet in situ-carcinom av livmorhalsen, basal- eller planocellulært karsinom av huden, lokalisert prostatakreft kirurgisk behandlet med kurativ intensjon eller duktalt carcinoma in situ kirurgisk behandlet med kurativ intensjon, eller hvis tidligere malignitet var mer enn 5 år tidligere og det ikke er tegn eller symptomer på tilbakefall.
• Større kirurgi (inkludert åpen biopsi) innen 28 dager før første dose av protokollterapi.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fast organ-transplantasjon.
• Pasienter med en underliggende medisinsk tilstand som kan forverres av behandling eller som ikke kan kontrolleres, dvs. pasienter med aktiv alvorlig infeksjon, ukontrollert diabetes mellitus, perikardial effusjon.
• Enhver samtidig kjemoterapi, undersøkt produkt, biologisk eller hormonell terapi for kreftbehandling annet enn de i denne studien. Samtidig bruk av hormonell terapi for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonerstattende terapi) er akseptabelt.
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkt middel innen 30 dager før start av studibehandling, eller samtidig inkludering i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjons- (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden av en intervensjonell studie.
• Bevis på en hvilken som helst annen sykdom, metabolisk dysfunksjon, fysisk undersøkelsesfunn eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontra-indikerer bruk av et undersøkt legemiddel eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.

• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun eller inflammatorisk lidelse (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, Sarkoidose-syndrom, eller Wegeners syndrom [granulomatose med polyangiitt, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  1. Pasienter med vitiligo eller alopecia.
  2. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimotos syndrom) stabil på hormonerstattelse.
  3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studieleder.
  4. Psoriasis som ikke krever systemisk behandling.
  5. Pasienter med cøliaki kontrollert av kost alene.
• Historie eller aktiv autoimmun nevrologisk paraneoplastisk syndrom (f.eks. ikke-infeksiøs encefalitt, Lambert-Eaton syndrom etc.) eller et hvilket som helst annet immunmediert paraneoplastisk syndrom.

Pasienter med SIADH eller ektopisk ATCH-produksjon er tillatt i studien.

• Pasienten har mottatt levende virus-vaksine innen 30 dager av planlagt behandlingsstart. Sesongbaserte influensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt. Merk: Pasienter, hvis inkludert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opp til 30 dager etter siste dose av IP. Motta COVID-19-vaksinering innen 1 uke av planlagt start av studiemedisin eller for hvilken planlagte COVID-19-vaksinasjoner ikke ville være fullført 1 uke før start av studiemedisin.
• Historie med idiopatisk lungfibrose, inkludert pneumonitt, legemiddelindusert pneumonitt, organiserende pneumoni (dvs. bronkiolitt obliterans, kryptogen organiserende pneumoni), eller bevis på aktiv pneumonitt på screening bryst-CT-skanning. Historie med strålingspneumonitt i strålingsfeltet (fibrose) er tillatt.
• Tidligere terapi for metastatisk sykdom med et hvilket som helst anti-PD-1, anti-PD-L1, eller anti-PD-L2-middel og anti-CTLA-4-middel.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 legemiddelhalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før start av studibehandling.

• Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider eller andre immunsuppressive medikamenter innen 14 dager etter randomisering. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  1. Intranasale, inhalerte, topiske steroider, eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon).
  2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller ekvivalent.
  3. Steroider som premedikasjon for hypersensitivitetsreaksjoner (f.eks. CT-skanning premedikasjon).
• Historie eller nåværende bevis på en hvilken som helst tilstand, terapi, eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse for hele studiens varighet, eller ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter behandlende forskers mening.
• Historie med allergier eller hypersensitivitet til noen studilegemidler eller studilegemiddelkomponenter eller hjelpestoff.

• Enhver uoppklart toksisitet NCI CTCAE Grad ≥ 2 fra tidligere antikreftterapi med unntak av alopecia, vitiligo, og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene:

  1. Pasienter med Grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert på en case-by-case basis etter konsultasjon med studieleder.
  2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke rimelig forventes forverret av behandling med karboplatin, paklitaksel, gemcitabin eller cemiplimab kan inkluderes kun etter konsultasjon med studieleder.

• Substansmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.

  • Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter i fruktbar alder som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 6 måneder etter siste kjemoterapidose eller minst 4 måneder etter siste dose cemiplimab, avhengig av hva som inntreffer sist. Kvinner i fruktbar alder og menn som ikke er villige til å praktisere svært effektiv prevensjon før første dose/start av første behandling, under studien, og i minst 4 måneder etter siste dose. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:
  • Stabil bruk av kombinert (østrogen- og progestogenholdig) hormonell prevensjon (peroralt, intravaginalt, transdermalt) eller kun progestogenholdig hormonell prevensjon (peroralt, injiserbart, implanterbart) assosiert med hemming av eggløsning startet 2 eller flere menstruasjonssykluser før screening;
  • Spiral; intrauterint hormonfrigjørende system;
  • Bilateral tubal okklusjon/ligatur;
  • Vasektomert partner (forutsatt at den mannlige vasektomerte partneren er den eneste seksuelle partneren til kvinnelige studie-deltakeren i fruktbar alder og at den vasektomerte partneren har oppnådd medisinsk vurdering av kirurgisk suksess for prosedyren); og/eller seksuell avholdenhet.
• Pasienter bør avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 6 måneder etter avslutning av studibehandling.
• Pasienter bør ikke donere blod mens de er på denne studien.