Eine multizentrische offene Phase-II-Studie von Cemiplimab plus Chemotherapie, ausgewählt auf der Grundlage der basalen Cytidin-Deaminase-Aktivität, bei fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Lunge (CECYDE)

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben, die die Einhaltung der in der Einwilligungserklärung und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
• Schriftliche Einwilligungserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen vom Patienten/gesetzlichen Vertreter vor Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Untersuchungen, eingeholt.
• Alter > 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Histologisch oder zytologisch (nur Zellblöcke; Abstriche nicht akzeptabel) dokumentiertes pulmonales Plattenepithelkarzinom.
• Stadium IV oder rezidivierende Erkrankung gemäß AJCC 8. Auflage Krebsstaging-Handbuch.
• Körpergewicht > 30 kg
• Keine vorherige Chemotherapie oder Behandlung mit einem anderen systemischen Antikrebsmittel für die metastasierte Erkrankung.
• Patienten, die eine vorherige neoadjuvante, adjuvante Chemotherapie oder Chemoradiotherapie mit kurativer Absicht für nicht-metastasierte Erkrankung erhalten haben, müssen ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten seit der letzten Chemotherapie oder dem Abschluss der Chemoradiotherapie bis zur Einschreibung aufweisen.
• Patienten, die eine vorherige Anti-PD-(L)1-Therapie als adjuvante oder neoadjuvante Therapie im Stadium 3B/3C erhalten haben, sind zugelassen, wenn sie ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten seit der letzten Immuntherapiedosis bis zur Einschreibung aufweisen.
• Bekannter PD-L1-Tumorstatus, bestimmt durch einen IHC-Assay, der vom lokalen Labor an zuvor gewonnenem archiviertem Tumorgewebe oder Gewebe aus einer Biopsie beim Screening durchgeführt wurde.
• Kein Bedarf an begleitender Thoraxbestrahlung.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.
• Lebenserwartung ≥12 Wochen.
• Mindestens eine Läsion, messbar nach RECIST v1.1 außerhalb des ZNS, nicht zuvor bestrahlt, die zu Studienbeginn genau als ≥10 mm im längsten Durchmesser gemessen werden kann (außer Lymphknoten, deren kurze Achse >15 mm betragen muss) mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und die für wiederholte genaue Messungen geeignet ist.
• Ausreichende hämatologische Funktion, nachgewiesen durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500/µL, Hämoglobin ≥9,0 g/dL (5,58 mmol/L) und Thrombozytenzahl ≥100.000/µL.

• Ausreichende Leber- und Nierenfunktion:

  • Gesamtbilirubin ≤1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN).
  • ALT (SGPT), AST (SGOT) ≤2,5 x institutionelle obere Normgrenze (<5 x ULN bei Lebertumorbefall).
  • Serumkreatinin ≤1,5-fache der ULN oder Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min, berechnet nach der Standardformel von Cockcroft und Gault.
• Der Patient hat eine ausreichende Gerinnungsfunktion, definiert durch International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) (PTT/aPTT) <1,5 x ULN.
• Patienten unter voller Antikoagulation müssen eine stabile Dosis (Mindestdauer 14 Tage) eines oralen Antikoagulans oder niedermolekularen Heparins (NMH) erhalten. Bei Warfarin-Einnahme muss der Patient einen INR ≤3,0 aufweisen.

• Weibliche Patienten müssen vor Dosisbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben und nicht stillen, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien beim Screening Nachweis über fehlende Gebärfähigkeit erbringen:

  • Postmenopausal definiert als Alter über 50 Jahre und Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren und LH- und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich der Einrichtung aufweisen.
  • Dokumentation irreversibler chirurgischer Sterilisation durch Hysterektomie, beidseitige Ovarektomie oder beidseitige Salpingektomie, aber nicht Tubenligatur.
  • Für gebärfähige weibliche Patienten Vereinbarung (von Patient und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode mit niedriger Versagerrate (<1% pro Jahr) bei konsequenter und korrekter Anwendung und Fortsetzung der Anwendung für 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis oder mindestens 4 Monate nach der letzten Cemiplimab-Dosis, je nachdem, was später eintritt. Solche Methoden umfassen: kombinierte hormonelle Kontrazeption (Östrogen- und Gestagen-haltig), reine Gestagen-hormonelle Kontrazeption mit Ovulationshemmung zusammen mit einer zusätzlichen Barriere-Methode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP), intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS), beidseitige Tubenokklusion und vasektomierter Partner (unter der Annahme, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist).
• Männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung mit Chemotherapie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis oder mindestens 4 Monate nach der letzten Cemiplimab-Dosis, je nachdem, was später eintritt, bei Sex mit allen Partnern Barrieremethoden (z.B. Kondome) verwenden. Patienten sollten von der Spermienabgabe von Dosisbeginn bis 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung absehen.
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer sensibilisierenden Mutation im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Gen oder mit anaplastischer Lymphomkinase (EML4-ALK)-Translokationen oder ROS1-Proto-Onkogen-Rezeptor-Tyrosinkinase (ROS1)-Translokationen. EGFR-Mutationen, ALK- und ROS1-Translokationen werden bei Nichtraucher-Patienten bewertet.

• Symptomatische Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression (CT oder MRT des Kopfes innerhalb von 4 Wochen vor Registrierung erforderlich), die sofortige Radiotherapie zur Palliation erfordern. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Läsionen sind berechtigt, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  1. Der Patient hat keine Vorgeschichte von intrakranieller Blutung, Rückenmarksblutung oder hämorrhagischen intrakraniellen Läsionen.
  2. Mindestens 14 Tage zwischen Ende der stereotaktischen Radiotherapie oder Ganzhirnbestrahlung und Beginn der Studienbehandlung oder mindestens 28 Tage zwischen neurochirurgischer Resektion und Beginn der Studienbehandlung.
  3. Der Patient erhält eine Dosis von Kortikosteroiden ≤10 mg oralem Prednison oder Äquivalent; Antikonvulsiva-Therapie in stabiler Dosis ist erlaubt.
  4. Metastasen beschränken sich auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region (d.h. keine Metastasen zum Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark).
  5. Kein Hinweis auf Zwischenprogression zwischen Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie (falls verabreicht) und Beginn der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte von Leptomeningealer Erkrankung.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die wiederholte Drainageverfahren erfordern. Patienten mit liegenden Kathetern (z.B. Pleura-Cath) sind erlaubt.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium >1,5 mmol/L, Kalzium >12 mg/dL oder korrigiertes Kalzium >ULN).
• Vorgeschichte von Herzerkrankungen: kongestive Herzinsuffizienz >NYHA-Klasse 2; aktive KHK (MI oder akutes Koronarsyndrom mehr als 12 Monate vor Studieneintritt erlaubt); Herzrhythmusstörungen, die Antiarrhythmika-Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin erlaubt) oder unkontrollierter Hypertonus.
• Transitorische ischämische Attacke oder Schlaganfall innerhalb von 1 Jahr.
• Aktive SARS-CoV-2-Infektion.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung mit klinischer Anamnese, körperlicher Untersuchung und radiologischen Befunden sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis), Hepatitis B (bekannt positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C.
• Teilnehmer mit HBsAg-positiv, die kontrollierte Infektion haben (serum HBV-DNA-PCR unter der Nachweisgrenze und antivirale Therapie für Hepatitis B), sind berechtigt. Teilnehmer mit kontrollierten Infektionen müssen regelmäßige Überwachung der HBV-DNA durchführen. Teilnehmer müssen mindestens 6 Monate über die letzte Dosis der Untersuchungsstudienmedikation hinaus antivirale Therapie fortsetzen.
• Teilnehmer mit HBsAg-negativ, aber total HBcAb-positiv sind mit folgenden Anforderungen erlaubt: Wenn serum HBV-DNA-PCR bei Screening über der Nachweisgrenze liegt, antivirale HBV-Therapie vor Studieneintritt beginnen. Wenn serum HBV-DNA-PCR unter der Nachweisgrenze liegt, muss regelmäßige Überwachung von HBsAg durchgeführt werden.
• Teilnehmer, die HCV-Ab+ sind und kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR entweder spontan oder infolge einer erfolgreichen vorherigen Anti-HCV-Therapie), sind berechtigt.
• Bekannte positive Serologie für HIV. Teilnehmer mit bekannter kontrollierter HIV-Infektion (nicht nachweisbare Viruslast bei HIV-RNA-PCR) und CD4-Zahl über 350, entweder spontan oder unter stabiler antiviraler Therapie, sind berechtigt. Für diese Teilnehmer erfolgt Überwachung nach lokalen Standards.
• Jede Infektion, die innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation Hospitalisierung oder Behandlung mit IV-Antiinfektiva erfordert.
• Signifikantes Trauma oder Radiotherapie mit ausgedehntem Feld innerhalb der letzten 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung des Bedarfs an größerer Chirurgie während der Studienbehandlung. Palliative Radiotherapie mit begrenztem Feld ist erlaubt, wenn mindestens 2 Wochen vor Einschreibung abgeschlossen.
• Andere Malignome (vorherige oder aktuelle), außer adäquat behandeltem In-situ-Karzinom der Zervix, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisiertem Prostatakrebs mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt oder duktales Karzinom in situ mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt oder wenn vorheriges Malignom mehr als 5 Jahre zurückliegt und keine Anzeichen oder Symptome eines Rezidivs vorliegen.
• Größere Operation (einschließlich offener Biopsie) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie.
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
• Patienten mit zugrunde liegenden medizinischen Bedingungen, die durch Behandlung verschlimmert werden könnten oder die nicht kontrolliert werden können, z.B. Patienten mit aktiver schwerer Infektion, unkontrolliertem Diabetes mellitus, Perikarderguss.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung außer denen in der vorliegenden Studie. Gleichzeitige Anwendung von Hormontherapie für nicht krebsbezogene Zustände (z.B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine Beobachtungsstudie (nicht-interventionell) oder während der Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie.
• Hinweise auf andere Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde, die begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand geben, der die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzt.

• Aktive oder vorher dokumentierte autoimmune oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z.B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [außer Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Folgende Ausnahmen gelten für dieses Kriterium:

  1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  2. Patienten mit Hypothyreose (z.B. nach Hashimoto-Syndrom) stabil unter Hormonersatz
  3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, aber nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  4. Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
  5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert wird.
• Vorgeschichte oder aktive autoimmune neurologische paraneoplastische Syndrome (z.B. nicht-infektiöse Enzephalitis, Lambert-Eaton-Syndrom usw.) oder andere immunvermittelte paraneoplastische Syndrome.

Patienten mit SIADH oder ektopischer ACTH-Produktion sind in der Studie erlaubt.

• Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor geplantem Behandlungsbeginn eine Lebendvirus-Impfung erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe ohne Lebendvirus sind erlaubt. Hinweis: Patienten sollten, wenn eingeschlossen, keine Lebendimpfstoffe während der IP-Gabe und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis erhalten. Erhalt von COVID-19-Impfung innerhalb von 1 Woche vor geplantem Beginn der Studienmedikation oder wenn geplante COVID-19-Impfungen nicht 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen wären.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, einschließlich Pneumonitis, medikamenteninduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d.h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Hinweise auf aktive Pneumonitis im Screening-Brust-CT. Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist erlaubt.
• Vorherige Therapie für metastasierte Erkrankung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Agenten und Anti-CTLA-4-Agenten.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Arzneimittel-Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

• Jeder Zustand, der systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung erfordert. Folgende Ausnahmen gelten für dieses Kriterium:

  1. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z.B. intraartikuläre Injektion)
  2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten
  3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. CT-Scan-Prämedikation).
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf Zustände, Therapien oder Laboranomalien, die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden liegen, an der Studie teilzunehmen.
• Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder deren Bestandteile oder Hilfsstoffe.

• Unaufgelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 von vorheriger Antikrebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten:

  1. Patienten mit Grad ≥2 Neuropathie werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt fallweise bewertet.
  2. Patienten mit irreversibler Toxizität, die nicht vernünftigerweise durch Behandlung mit Carboplatin, Paclitaxel, Gemcitabin oder Cemiplimab verschlimmert werden dürfte, können nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

• Substanzmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.

  • Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotential, die nicht bereit sind, von Screening bis 6 Monate nach letzter Chemotherapiedosis oder mindestens 4 Monate nach letzter Cemiplimab-Dosis, je nachdem, was später eintritt, wirksame Verhütung anzuwenden. WOCBP und Männer, die nicht bereit sind, hochwirksame Kontrazeption vor der ersten Dosis/Behandlungsbeginn, während der Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis anzuwenden. Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen:
  • Stabile Anwendung kombinierter hormoneller Kontrazeption (Östrogen- und Gestagen-haltig) (oral, intravaginal, transdermal) oder reiner Gestagen-hormoneller Kontrazeption (oral, injizierbar, implantierbar) mit Ovulationshemmung, begonnen 2 oder mehr Menstruationszyklen vor Screening;
  • Intrauterinpessar; intrauterines Hormonfreisetzungssystem;
  • Beidseitige Tubenokklusion/Ligatur;
  • Vasektomierter Partner (vorausgesetzt, der vasektomierte männliche Partner ist der einzige Sexualpartner der WOCBP-Studienteilnehmerin und der vasektomierte Partner hat medizinische Bestätigung des chirurgischen Erfolgs des Eingriffs erhalten); und/oder sexuelle Enthaltsamkeit
• Patienten sollten von der Spermienabgabe von Dosisbeginn bis 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung absehen.
• Patienten sollten während dieser Studie kein Blut spenden.