Uno studio multicentrico in aperto di Fase II su cemiplimab più chemioterapia, selezionata sulla base dell'attività della citidina deaminasi basale, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso avanzato (CECYDE)

Criteri di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione localmente richiesta ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
• Età > 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
• Carcinoma squamoso polmonare documentato istologicamente o citologicamente (solo blocchi cellulari; gli strisci non sono accettabili).
• Malattia di stadio IV o recidivante secondo il Manuale di stadiazione del cancro AJCC 8a edizione.
• Peso corporeo > 30 kg.
• Nessuna precedente chemioterapia o trattamento con un altro agente sistemico anti-cancro per la malattia metastatica.
• I pazienti che hanno ricevuto precedente chemioterapia neoadiuvante, adiuvante o chemioradioterapia con intento curativo per malattia non metastatica devono aver avuto un intervallo libero da trattamento di almeno 6 mesi dall'arruolamento dall'ultima chemioterapia o dal completamento della chemioradioterapia.
• I pazienti che hanno ricevuto precedente terapia anti-PD-(L)1 come terapia adiuvante o neoadiuvante in malattia di stadio 3B/3C saranno ammessi se hanno avuto un intervallo libero da trattamento di almeno 6 mesi dall'arruolamento dall'ultima dose di immunoterapia.
• Stato tumorale PD-L1 noto determinato da un test IHC eseguito da un laboratorio locale su tessuto tumorale archivistico precedentemente ottenuto o tessuto ottenuto da una biopsia allo screening.
• Nessuna necessità di irradiazione toracica concomitante.
• Stato di performance ECOG 0-1.
• Aspettativa di vita ≥12 settimane.
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v 1.1 al di fuori del SNC, non precedentemente irradiata, che può essere misurata accuratamente al basale come ≥ 10 mm nel diametro maggiore (tranne i linfonodi che devono avere asse corto > 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) e che sia adatta per misurazioni ripetute accurate.
• Funzione ematologica adeguata come evidenziato da conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/μL, emoglobina ≥ 9.0 g/dL (5.58 mmol/L) e conta piastrinica ≥ 100.000/μL.

• Funzione epatica e renale adeguata:

  • Bilirubina totale ≤ 1.5 volte il limite superiore del normale (ULN).
  • ALT (SGPT), AST (SGOT) ≤ 2.5 x limite superiore normale istituzionale (< 5 x ULN se il fegato ha coinvolgimento tumorale).
  • Creatinina sierica ≤ 1.5 volte ULN o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min, calcolata secondo la formula standard di Cockcroft e Gault.
• Il paziente ha una funzione di coagulazione adeguata come definita da INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) ≤ 1.5 e tempo di tromboplastina parziale (PTT) (PTT/aPTT) < 1.5 x ULN.
• I pazienti in terapia anticoagulante a pieno dosaggio devono essere a una dose stabile (durata minima 14 giorni) di anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare (EBPM). Se ricevono warfarin, il paziente deve avere un INR ≤ 3.0.

• Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo e non allattare prima dell'inizio del dosaggio se in età fertile o devono avere evidenza di non essere in età fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

  • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
  • Donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se hanno avuto amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausale per l'istituzione.
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
  • Per le pazienti in età fertile, accordo (da parte del paziente e/o del partner) di utilizzare una forma altamente efficace di contraccezione che risulti in un basso tasso di fallimento (< 1% all'anno) se usata in modo coerente e corretto, e di continuarne l'uso per 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia o almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di cemiplimab, a seconda di quale si verifichi per ultimo. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici), contraccezione ormonale solo progestinica associata a inibizione dell'ovulazione insieme a un altro metodo barriera aggiuntivo contenente sempre uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino a rilascio ormonale (IUS), occlusione tubarica bilaterale e partner vasectomizzato (con la comprensione che questo è l'unico partner per tutta la durata dello studio).
• I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera (cioè; uso di preservativi) durante i rapporti sessuali con tutti i partner durante il trattamento con chemioterapia e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia o almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di cemiplimab, a seconda di quale si verifichi per ultimo. I pazienti dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio del dosaggio fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento dello studio.
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una mutazione sensibilizzante nel gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), o con traslocazioni della chinasi del linfoma anaplastico (EML4-ALK) o con traslocazioni del recettore tirosin-chinasico del proto-oncogene ROS1 (ROS1). Le mutazioni EGFR e le traslocazioni ALK e ROS1 saranno valutate nei pazienti mai fumatori.

• Metastasi cerebrali sintomatiche o compressione del midollo spinale (TC o RM della testa è richiesta entro 4 settimane prima della registrazione) che richiedono radioterapia immediata per palliazione. I pazienti con lesioni asintomatiche del SNC sono eleggibili, purché siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  1. Il paziente non ha storia di emorragia intracranica, emorragia del midollo spinale o lesioni intracraniche emorragiche.
  2. Almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia stereotassica o della radioterapia cerebrale totale e l'inizio del trattamento dello studio, o almeno 28 giorni tra la resezione neurochirurgica e l'inizio del trattamento dello studio.
  3. Il paziente è a una dose di corticosteroidi ≤ 10 mg di prednisone orale o equivalente; è consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.
  4. Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, ponte, midollo allungato o midollo spinale).
  5. Non vi è evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC (se somministrata) e l'inizio del trattamento dello studio.
• Storia di malattia leptomeningea.
• Versamento pleurico, pericardico o ascite non controllati che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti. Sono ammessi pazienti con cateteri a dimora (es., Pleura-Cath).
• Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1.5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio corretto > ULN).
• Storia di malattia cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia > classe NYHA 2; CAD attiva (IMA o sindrome coronarica acuta più di 12 mesi prima dell'ingresso nello studio è consentita); aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica (beta-bloccanti o digossina sono permessi) o ipertensione non controllata.
• Attacco ischemico transitorio o ictus entro 1 anno.
• Infezione attiva da SARS-CoV-2.
• Infezione attiva inclusa tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici, e test per TB in linea con la pratica locale), epatite B (risultato noto positivo per antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C.
• Partecipanti con HBsAg positivo che hanno infezione controllata (DNA dell'HBV sierico PCR che è sotto il limite di rilevamento e che ricevono terapia antivirale per l'epatite B) sono eleggibili. I partecipanti con infezioni controllate devono sottoporsi a monitoraggio periodico del DNA dell'HBV. I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose del farmaco in studio sperimentale.
• Partecipanti con HBsAg negativo ma totale HBcAb positivo sono ammessi con i seguenti requisiti: Se il DNA dell'HBV sierico PCR è sopra il limite di rilevamento allo screening, iniziare la terapia antivirale per HBV prima dell'ingresso nello studio. Se il DNA dell'HBV sierico PCR è sotto il limite di rilevamento, deve essere eseguito il monitoraggio periodico di HBsAg.
• Partecipanti che sono HCV Ab+ che hanno infezione controllata (RNA dell'HCV non rilevabile mediante PCR sia spontaneamente che in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV di successo) sono eleggibili.
• Sierologia nota positiva per HIV. Partecipanti con infezione da HIV nota controllata (carica virale non rilevabile su PCR RNA HIV) e conta CD4 sopra 350 sia spontaneamente che su un regime antivirale stabile sono eleggibili. Per questi partecipanti il monitoraggio sarà eseguito secondo gli standard locali.
• Qualsiasi infezione che richiede ospedalizzazione o trattamento con anti-infettivi per via endovenosa entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Trauma significativo o radioterapia che coinvolge un campo esteso entro le ultime 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento dello studio. È consentita la radioterapia palliativa a un campo limitato se conclusa almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Altri tumori maligni (precedenti o attuali), tranne carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare o squamoso della pelle, cancro alla prostata localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo o se il precedente tumore maligno era più di 5 anni prima e non ci sono segni o sintomi di recidiva.
• Chirurgia maggiore (inclusa biopsia aperta) entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organo solido.
• Pazienti con qualsiasi condizione medica di base che potrebbe essere aggravata dal trattamento o che non può essere controllata, cioè pazienti con infezione grave attiva, diabete mellito non controllato, versamento pericardico.
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro diversa da quelle nel presente studio. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio, o arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, reperto all'esame fisico o reperto di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio per complicazioni correlate al trattamento.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [es., colite o malattia di Crohn], diverticolite [con l'eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sarcoidosi, o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Le seguenti sono eccezioni a questo criterio:

  1. Pazienti con vitiligine o alopecia.
  2. Pazienti con ipotiroidismo (es., in seguito a sindrome di Hashimoto) stabili in terapia ormonale sostitutiva.
  3. Qualsiasi condizione cutanea cronica che non richiede terapia sistemica. Pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo consultazione con il medico dello studio.
  4. Psoriasi che non richiede trattamento sistemico.
  5. Pazienti con malattia celiaca controllata solo con dieta.
• Storia o evidenza attuale di sindrome paraneoplastica neurologica autoimmune (es. encefalite non infettiva, sindrome di Lambert-Eaton, ecc.) o qualsiasi altra sindrome paraneoplastica immuno-mediata.

I pazienti con SIADH o produzione ectopica di ACTH sono ammessi allo studio.

• Il paziente ha ricevuto un vaccino a virus vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato del trattamento. Sono consentiti vaccini antinfluenzali stagionali che non contengono virus vivo. Nota: I pazienti, se arruolati, non dovrebbero ricevere vaccini vivi mentre ricevono il prodotto sperimentale e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Ricezione della vaccinazione COVID-19 entro 1 settimana dall'inizio pianificato del farmaco dello studio o per cui le vaccinazioni COVID-19 pianificate non sarebbero completate 1 settimana prima dell'inizio del farmaco dello studio.
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica, inclusa polmonite, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (cioè, bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica), o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) toracica. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazione (fibrosi).
• Terapia precedente per malattia metastatica con qualsiasi agente anti-PD-1, anti-PD-L1, o anti-PD-L2 e agente anti-CTLA-4.
• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia più lunga) prima dell'inizio del trattamento dello studio.

• Qualsiasi condizione che richieda trattamento sistemico con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni dalla randomizzazione. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio:

  1. Steroidi intranasali, inalati, topici o iniezioni locali di steroidi (es., iniezione intra-articolare).
  2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente.
  3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (es., premedicazione per TC).
• Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non sia nel migliore interesse del soggetto partecipare, a giudizio dello sperimentatore curante.
• Storia di allergie o ipersensibilità a qualsiasi farmaco dello studio o componenti o eccipienti del farmaco dello studio.

• Qualsiasi tossicità non risolta NCI CTCAE Grado ≥ 2 da precedente terapia anticancro con l'eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione:

  1. I pazienti con neuropatia di Grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo consultazione con il Medico dello Studio.
  2. I pazienti con tossicità irreversibile non ragionevolmente prevista per essere esacerbata dal trattamento con carboplatino, paclitaxel, gemcitabina o cemiplimab possono essere inclusi solo dopo consultazione con il Medico dello Studio.

• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.

  • Pazienti di sesso femminile che sono in gravidanza o allattano o pazienti di sesso maschile o femminile in età riproduttiva che non sono disposti a impiegare un'efficace contraccezione dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia o almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di cemiplimab, a seconda di quale si verifichi per ultimo. Donne in età fertile (WOCBP) e uomini che non sono disposti a praticare una contraccezione altamente efficace prima della dose iniziale/inizio del primo trattamento, durante lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose. Le misure contraccettive altamente efficaci includono:
  • Uso stabile di contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) (orale, intravaginale, transdermica) o contraccezione ormonale solo progestinica (orale, iniettabile, impiantabile) associata a inibizione dell'ovulazione iniziata 2 o più cicli mestruali prima dello screening;
  • Dispositivo intrauterino; sistema intrauterino a rilascio ormonale;
  • Occlusione/legatura tubarica bilaterale;
  • Partner vasectomizzato (purché il partner maschile vasectomizzato sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio WOCBP e che il partner vasectomizzato abbia ottenuto una valutazione medica del successo chirurgico della procedura); e/o Astinenza sessuale.
• I pazienti dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio del dosaggio fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento dello studio.
• I pazienti non dovrebbero donare sangue mentre sono in questo studio.