En multicenter öppen fas II-studie av Cemiplimab plus kemoterapi, vald på grundval av baslinje cytidindeaminasaktivitet, vid avancerad skivepitelcancer i icke-småcellig lungcancer (CECYDE)

Inklusionskriterier:

• Kapabel att ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar följsamhet med de krav och begränsningar som anges i det informerade samtyckesformuläret (ICF) och i detta protokoll.
• Skriftligt informerat samtycke och eventuella lokalt krävda tillstånd inhämtade från patienten/den lagliga företrädaren innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
• Ålder > 18 år vid studiestart.
• Histologiskt eller cytologiskt (endast cellblock; utstryk är inte acceptabla) dokumenterad pulmonal skivepitelcarcinom.
• Stadium IV eller återkommande sjukdom enligt AJCC 8:e upplagan Cancer Staging Manual.
• Kroppsvikt > 30 kg
• Ingen tidigare cellgiftsbehandling eller behandling med något annat systemiskt antikancerläkemedel för den metastaserade sjukdomen.
• Patienter som fått tidigare neo-adjuvant, adjuvant cellgiftsbehandling eller kemoradioterapi med kurativt syfte för icke-metastaserad sjukdom måste ha haft ett behandlingsfritt intervall på minst 6 månader från inkludering sedan senaste cellgiftsbehandling eller avslutad kemoradioterapi.
• Patienter som fått tidigare anti-PD-(L)1 som adjuvant eller neoadjuvant terapi vid stadium 3B/3C sjukdom tillåts om de haft ett behandlingsfritt intervall på minst 6 månader från inkludering sedan senaste immunterapidosen.
• Känd PD-L1-tumörstatus bestämd av ett IHC-test utfört av lokal laboratorie på tidigare erhållet arkiverat tumörvävnad eller vävnad från en biopsi vid screening.
• Inget behov av samtidig bröstbestrålning.
• ECOG prestandastatus 0-1.
• Förväntad livslängd ≥12 veckor.
• Minst en läsion mätbar enligt RECIST v 1.1 utanför CNS, inte tidigare bestrålad, som kan mätas korrekt vid baslinjen som ≥ 10 mm i längsta diameter (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel > 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) och som är lämplig för korrekta upprepade mätningar.
• Tillräcklig hematologisk funktion som visas av absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1 500/µL, hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (5,58 mmol/L) och trombocytantal ≥ 100 000/µL.

• Tillräcklig levers och njurfunktion:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre referensgränsen (ULN).
  • ALT (SGPT), AST (SGOT) ≤ 2,5 x institutionens övre referensgräns (< 5 x ULN om levern har tumörinvolvering).
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 gånger ULN eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min, beräknat enligt standard Cockcroft och Gault formel.
• Patienten har tillräcklig koagulationsfunktion definierad av International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och partiell tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN.
• Patienter med full dos antikoagulans måste vara på stabil dos (minsta varaktighet 14 dagar) av oral antikoagulant eller lågmolekylärt heparin (LMWH). Om patienten tar warfarin måste INR vara ≤ 3,0.

• Kvinnliga patienter måste ha ett negativt graviditetstest och inte amma före dosstart om de är i fertil ålder eller måste ha bevis på icke-fertil ålder genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

  • Postmenopaus definierad som ålder över 50 år och amenorré i minst 12 månader efter upphörande av all exogen hormonbehandling.
  • Kvinnor under 50 år anses postmenopausala om de haft amenorré i 12 månader eller mer efter upphörande av all exogen hormonbehandling och med LH och FSH-nivåer inom postmenopausalt intervall för institutionen.
  • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooferektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubarligering.
  • För kvinnliga patienter i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda en mycket effektiv preventivmetod som ger låg misslyckandefrekvens (< 1% per år) vid konsekvent och korrekt användning, och att fortsätta dess användning i 6 månader efter sista dosen av cellgiftsbehandling eller minst 4 månader efter sista dosen av cemiplimab, beroende på vilket som inträffar sist. Sådana metoder inkluderar: kombinerad (östrogen- och progestogeninnehållande) hormonell preventivmedel, endast progestogenhormonell preventivmedel associerad med inhibering av ägglossning tillsammans med ytterligare en barriärmetod alltid innehållande spermicid, intrauterin spiral (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubarocklusion och vasektomerad partner (med förståelse att detta är den enda partnern under hela studieperioden).
• Manliga patienter som är sexuellt aktiva måste vara villiga att använda barriärpreventivmedel (dvs. kondom) under sex med alla partners under behandling med cellgiftsbehandling och i minst 6 månader efter sista dosen av cellgiftsbehandling eller minst 4 månader efter sista dosen av cemiplimab, beroende på vilket som inträffar sist. Patienter bör avstå från spermadonation från dosstart till 6 månader efter avslutad studiebehandling.
• Förmåga att följa studieprotokollet, enligt bedömning av undersökningsledaren.

Exklusionskriterier:

• Patienter med en sensitiverande mutation i epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) gen, eller med anaplastisk lymfomkinas (EML4-ALK) translocationer eller med ROS1 proto-onkogen receptor tyrosinkinas (ROS1) translocationer. EGFR-mutationer, ALK- och ROS1-translocationer kommer att utvärderas hos aldrig-rökare patienter.

• Symptomatiska hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression (CT eller MRI av huvudet krävs inom 4 veckor före registrering) som kräver omedelbar strålbehandling för palliation. Patienter med asymptomatiska CNS-läsioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier uppfylls:

  1. Patienten har ingen historia av intrakraniell blödning, ryggmärgsblödning eller blödande intrakraniella läsioner.
  2. Minst 14 dagar mellan avslutad stereotaktisk strålbehandling eller helhjärnbestrålning och start av studiebehandling, eller minst 28 dagar mellan neurokirurgisk resektion och start av studiebehandling.
  3. Patienten är på en dos kortikosteroider ≤ 10 mg oral prednisolon eller motsvarande; antikonvulsiv terapi i stabil dos är tillåten.
  4. Metastaser är begränsade till cerebellum eller supratentoriella regionen (dvs. inga metastaser till mitthjärnan, pons, medulla eller ryggmärgen).
  5. Det finns inga tecken på interim progression mellan avslutad CNS-riktad terapi (om administrerad) och start av studiebehandling.
• Historia av leptomeningeal sjukdom.
• Okontrollerad pleuraeffusion, perikardial effusion eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer. Patienter med kvarvarande katetrar (t.ex. Pleura-Cath) tillåts.
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat kalcium > ULN).
• Historia av hjärtsjukdom: kongestiv hjärtsvikt >NYHA klass 2; aktiv KAD (hjärtinfarkt eller akut koronart syndrom mer än 12 månader före studiestart tillåts); hjärtarytmier som kräver antiarytmisk terapi (betablockare eller digoxin tillåts) eller okontrollerad hypertoni.
• Transitorisk ischemisk attack eller stroke inom 1 år.
• Aktiv SARS-COV-2-infektion.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiologiska fynd, och TB-testning i enlighet med lokal praxis), hepatit B (känt positivt HBV ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C.
• Deltagare med HBsAg positiv som har kontrollerad infektion (serum HBV DNA PCR under detektionsgränsen och tar antiviral terapi för hepatit B) är berättigade. Deltagare med kontrollerade infektioner måste genomgå periodisk övervakning av HBV DNA. Deltagare måste förbli på antiviral terapi i minst 6 månader utöver sista dosen av undersökningsstudieläkemedel.
• Deltagare med HBsAg negativ men totalt HBcAb positiv tillåts med följande krav: Om serum HBV DNA PCR är över detektionsgränsen vid screening, inled HBV antiviral terapi före studiestart. Om serum HBV DNA PCR är under detektionsgränsen, måste periodisk övervakning av HBsAg utföras.
• Deltagare som är HCV Ab+ som har kontrollerad infektion (odetekterbar HCV RNA med PCR antingen spontant eller som svar på en tidigare framgångsrik anti-HCV terapi) är berättigade.
• Känd positiv serologi för HIV. Deltagare med känd kontrollerad HIV-infektion (odetekterbar viral last på HIV RNA PCR) och CD4-räkning över 350 antingen spontant eller på ett stabilt antiviralt regimen är berättigade. För dessa deltagare kommer övervakning att utföras enligt lokala standarder.
• Någon infektion som kräver sjukhusinläggning eller behandling med IV antiinfektiva inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedel.
• Signifikant traumatisk skada eller strålbehandling som involverar ett omfattande fält inom de senaste 4 veckorna före första dosen av studiebehandling eller förväntat behov av större kirurgi under studiebehandling. Palliativ strålbehandling till ett begränsat fält tillåts om avslutad minst 2 veckor före inkludering.
• Andra maligniteter (tidigare eller nuvarande), förutom adekvat behandlad in situ-carcinom av livmoderhalsen, basalcell eller skivepitelcarcinom av huden, lokaliserad prostatacancer kirurgiskt behandlad med kurativt syfte eller duktal carcinoma in situ kirurgiskt behandlad med kurativt syfte eller om tidigare malignitet var mer än 5 år tidigare och det finns inga tecken eller symptom på återfall.
• Större kirurgi (inklusive öppen biopsi) inom 28 dagar före första dosen av protokollterapi.
• Tidigare allogen stamcell eller solid organ transplantation.
• Patienter med något underliggande medicinskt tillstånd som kan förvärras av behandling eller som inte kan kontrolleras, dvs. patienter med aktiv allvarlig infektion, okontrollerad diabetes mellitus, perikardial effusion.
• Någon samtidig cellgiftsbehandling, undersökningsprodukt, biologisk eller hormonell terapi för cancerbehandling annat än de i denna studie. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
• Behandling med något annat undersökningsläkemedel inom 30 dagar före start av studiebehandling, eller samtidig inkludering i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observations- (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden av en interventionsstudie.
• Bevis på någon annan sjukdom, metabol dysfunktion, fysiskt undersökningsfynd eller laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontra-indikerar användning av ett undersökningsläkemedel eller sätter patienten i hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.

• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun eller inflammatorisk störning (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag av divertikulos], systemisk lupus erythematosus, Sarkoidos syndrom, eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

  1. Patienter med vitiligo eller alopeci.
  2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimotos syndrom) stabil på hormonersättning.
  3. Något kroniskt hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi. Patienter utan aktiv sjukdom de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter konsultation med studieöverläkaren.
  4. Psoriasis som inte kräver systemisk behandling.
  5. Patienter med celiaki kontrollerad endast genom diet.
• Historia eller aktiv autoimmun neurologisk paraneoplastiskt syndrom (t.ex. icke-infektiös encefalit, Lambert-Eaton syndrom etc.) eller något annat immuncellerat paraneoplastiskt syndrom.

Patienter med SIADH eller ektopisk ATCH-produktion tillåts i studien.

• Patienten har fått en levande virusvaccination inom 30 dagar av planerad behandlingsstart. Säsongsbundna influensavacciner som inte innehåller levande virus tillåts. OBS: Patienter, om inkluderade, bör inte få levande vaccin medan de tar IP och upp till 30 dagar efter sista dosen av IP. Mottagande av COVID-19-vaccination inom 1 vecka av planerad start av studieläkemedel eller för vilken planerade COVID-19-vaccinationer inte skulle vara avslutade 1 vecka före start av studieläkemedel.
• Historia av idiopatisk lungfibros, inklusive pneumonit, läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande pneumoni (dvs. bronkiolitis obliterans, kryptogen organiserande pneumoni), eller bevis på aktiv pneumonit på screening bröst datortomografi (CT) skanning. Historia av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) tillåts.
• Tidigare terapi för metastaserad sjukdom med något anti-PD-1, anti-PD-L1, eller anti-PD-L2 medel och anti-CTL-A4 medel.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 läkemedelseliminationshalveringstider (vilket som är längre) före initiering av studiebehandling.

• Något tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar av randomisering. Följande är undantag från detta kriterium:

  1. Intranasala, inhalerade, topiska steroider, eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion).
  2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag prednisolon eller dess ekvivalent.
  3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
• Historia eller nuvarande bevis på något tillstånd, terapi, eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studieresultaten, störa deltagarens deltagande under hela studieperioden, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt bedömning av behandlande undersökningsledaren.
• Historia av allergier eller överkänslighet mot något studieläkemedel eller studieläkemedelskomponenter eller hjälpämne.

• Någon olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥ 2 från tidigare antikancerterapi med undantag av alopeci, vitiligo, och laboratorievärden definierade i inklusionskriterierna:

  1. Patienter med Grad ≥ 2 neuropati kommer att utvärderas fall för fall efter konsultation med studieöverläkaren.
  2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med karboplatin, paklitaxel, gemcitabin eller cemiplimab kan inkluderas endast efter konsultation med studieöverläkaren.

• Substansmissbruk, medicinska, psykologiska eller sociala förhållanden som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten.

  • Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter i fertil ålder som inte är villiga att använda effektiv födelsekontroll från screening till 6 månader efter sista cellgiftsbehandlingsdosen eller minst 4 månader efter sista dosen av cemiplimab, beroende på vilket som inträffar sist. WOCBP och män som inte är villiga att praktisera mycket effektiv preventivmetod före initial dos/start av första behandling, under studien, och i minst 4 månader efter sista dosen. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:
  • Stabil användning av kombinerad (östrogen- och progestogeninnehållande) hormonell preventivmedel (oral, intravaginal, transdermal) eller endast progestogenhormonell preventivmedel (oral, injicerbar, implanterbar) associerad med inhibering av ägglossning initierad 2 eller fler menstruationscykler före screening;
  • Intrauterin spiral; intrauterint hormonfrisättande system;
  • Bilateral tubarocklusion/ligering;
  • Vasektomerad partner (förutsatt att den manliga vasektomerade partnern är den enda sexuella partnern för WOCBP studie deltagaren och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av kirurgisk framgång för proceduren); och/eller Sexuell avhållsamhet.
• Patienter bör avstå från spermadonation från dosstart till 6 månader efter avslutad studiebehandling.
• Patienter bör inte donera blod medan de deltar i denna studie.