Multicentrická otevřená studie fáze II cemiplimabu v kombinaci s chemoterapií, vybrané na základě bazální aktivity cytidin deaminázy, u pokročilého dlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic (CECYDE)

Kriteria zařazení:

• Schopnost podepsat informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených v formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
• Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně vyžadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyšetření.
• Věk > 18 let v době vstupu do studie.
• Histologicky nebo cytologicky (pouze buněčné bloky; nátěry nejsou přijatelné) prokázaný plicní dlaždicobuněčný karcinom.
• Stadium IV nebo recidivující onemocnění podle AJCC 8. vydání Manuálu pro staging nádorů.
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Žádná předchozí chemoterapie nebo léčba jiným systémovým protinádorovým lékem pro metastatické onemocnění.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí neoadjuvantní, adjuvantní chemoterapii nebo chemoradioterapii s kurativním záměrem pro nemetastatické onemocnění, musí mít od zápisu od poslední chemoterapie nebo dokončení chemoradioterapie bez léčby interval alespoň 6 měsíců.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí anti-PD-(L)1 jako adjuvantní nebo neoadjuvantní terapii ve stadiu 3B/3C, budou povoleni, pokud mají od zápisu od poslední dávky imunoterapie bez léčby interval alespoň 6 měsíců.
• Známý status nádoru PD-L1 stanovený IHC testem provedeným místní laboratoří na dříve získané archivované nádorové tkáni nebo tkáni získané biopsií při screeningu.
• Žádná potřeba souběžného ozařování hrudníku.
• ECOG výkonnostní stav 0-1.
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
• Alespoň jedna léze měřitelná podle RECIST v1.1 mimo CNS, dříve neozařovaná, kterou lze přesně změřit v základním stavu jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu >15 mm) pomocí výpočetní tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a která je vhodná pro přesná opakovaná měření.
• Dostatečná hematologická funkce prokázaná absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥1500/μl, hemoglobinem ≥9,0 g/dl (5,58 mmol/l) a počtem trombocytů ≥100 000/μl.

• Adekvátní jaterní a renální funkce:

  • Celkový bilirubin ≤1,5násobek horní hranice normálu (ULN).
  • ALT (SGPT), AST (SGOT) ≤2,5× institucionální horní hranice normálu (<5× ULN, pokud jsou játra postižena nádorem).
  • Koncentrace kreatininu v séru ≤1,5násobek ULN nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min, vypočtená podle standardního vzorce Cockcroft a Gault.
• Pacient má dostatečnou koagulační funkci definovanou mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤1,5 a parciálním tromboplastinovým časem (PTT) (PTT/aPTT) <1,5× ULN.
• Pacienti na plné dávce antikoagulace musí být na stabilní dávce (minimální doba 14 dní) perorálního antikoagulantu nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Pokud užívají warfarin, musí mít pacient INR ≤3,0.

• Pacientky musí mít negativní těhotenský test a nesmí kojit před zahájením dávkování, pokud jsou v reprodukčním věku, nebo musí mít prokázanou nereprodukční schopnost splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

  • Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro danou instituci.
  • Dokumentace o nevratné chirurgické sterilizaci hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale ne tubární ligací.
  • Pro pacientky v reprodukčním věku souhlas (pacientky a/nebo partnera) používat vysoce účinnou formu antikoncepce, která při důsledném a správném používání vede k nízké míře selhání (<1 % ročně), a pokračovat v jejím používání po dobu 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie nebo alespoň 4 měsíců po poslední dávce cemiplimabu, podle toho, co nastane později. Takové metody zahrnují: kombinovanou hormonální antikoncepci (obsahující estrogen a progestogen), pouze progestogenní hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace spolu s další bariérovou metodou vždy obsahující spermicid, nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní hormonální systém (IUS), bilaterální tubární okluzi a vasektomizovaného partnera (s pochopením, že to je jediný partner po celou dobu trvání studie).
• Pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní, musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci (tj. používání kondomů) při sexu se všemi partnery během léčby chemoterapií a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie nebo alespoň 4 měsíců po poslední dávce cemiplimabu, podle toho, co nastane později. Pacienti by se měli zdržet darování spermatu od zahájení dávkování až do 6 měsíců po ukončení studijní léčby.
• Schopnost dodržovat studijní protokol dle úsudku vyšetřujícího lékaře.

Vylučovací kritéria:

• Pacienti se senzitizující mutací v genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo s translokacemi anaplastické lymfomové kinázy (EML4-ALK) nebo s translokacemi receptorové tyrozinkinázy ROS1 protoonkogenu (ROS1). Mutace EGFR, translokace ALK a ROS1 budou hodnoceny u pacientů, kteří nikdy nekouřili.

• Symptomatické mozkové metastázy nebo komprese míchy (CT nebo MRI hlavy je vyžadováno do 4 týdnů před registrací) vyžadující okamžitou radioterapii pro paliaci. Pacienti s asymptomatickými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  1. Pacient nemá anamnézu intrakraniálního krvácení, krvácení do míchy nebo hemoragických intrakraniálních lézí.
  2. Minimálně 14 dní mezi ukončením stereotaktické radioterapie nebo celkové radioterapie mozku a zahájením studijní léčby, nebo minimálně 28 dní mezi neurochirurgickou resekcí a zahájením studijní léčby.
  3. Pacient užívá dávku kortikosteroidů ≤10 mg perorálního prednizonu nebo ekvivalentu; je povolena antikonvulzivní terapie ve stabilní dávce.
  4. Metastázy jsou omezeny na mozeček nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, prodloužené míchy nebo míchy).
  5. Neexistuje žádný důkaz o průběžné progresi mezi dokončením cílené terapie CNS (pokud byla podána) a zahájením studijní léčby.
• Anamnéza leptomeningeálního onemocnění.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury. Pacienti s trvalými katétry (např. Pleura-Cath) jsou povoleni.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník >1,5 mmol/l, vápník >12 mg/dl nebo korigovaný vápník >ULN).
• Anamnéza kardiovaskulárního onemocnění: městnavé srdeční selhání >NYHA třída 2; aktivní ICHS (IM nebo akutní koronární syndrom více než 12 měsíců před vstupem do studie je povolen); srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou terapii (beta-blokátory nebo digoxin jsou povoleny) nebo nekontrolovaná hypertenze.
• Přechodná ischemická ataka nebo cévní mozková příhoda v průběhu 1 roku.
• Aktivní infekce SARS-CoV-2.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické hodnocení zahrnující klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a radiologické nálezy a testování na TB v souladu s místní praxí), hepatitidy B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitidy C.
• Účastníci s pozitivním HBsAg, kteří mají kontrolovanou infekci (PCR DNA HBV v séru pod detekčním limitem a užívají antivirovou terapii pro hepatitidu B), jsou způsobilí. Účastníci s kontrolovanými infekcemi musí podstoupit periodické monitorování DNA HBV. Účastníci musí zůstat na antivirové terapii alespoň 6 měsíců po poslední dávce zkoumaného studijního léčiva.
• Účastníci s negativním HBsAg, ale pozitivním celkovým HBcAb, jsou povoleni s následujícími požadavky: Pokud je PCR DNA HBV v séru nad detekčním limitem při screeningu, zahájit antivirovou terapii HBV před vstupem do studie. Pokud je PCR DNA HBV v séru pod detekčním limitem, musí být provedeno periodické monitorování HBsAg.
• Účastníci, kteří jsou HCV Ab+, kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná RNA HCV pomocí PCR buď spontánně, nebo v reakci na úspěšný předchozí průběh anti-HCV terapie), jsou způsobilí.
• Známá pozitivní serologie pro HIV. Účastníci se známou kontrolovanou infekcí HIV (nedetekovatelná virová nálož na PCR RNA HIV) a počtem CD4 nad 350 buď spontánně, nebo na stabilním antivirovém režimu, jsou způsobilí. U těchto účastníků bude monitorování prováděno podle místních standardů.
• Jakákoli infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu intravenózními antiinfektivy do 2 týdnů od první dávky studijního léčiva.
• Významné traumatické poranění nebo radioterapie zahrnující rozsáhlé pole v posledních 4 týdnech před první dávkou studijní léčby nebo předpoklad potřeby velké chirurgie během studijní léčby. Paliativní radioterapie na omezené pole je povolena, pokud byla dokončena alespoň 2 týdny před zápisem.
• Jiné malignity (předchozí nebo současné), kromě adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního hrdla, bazocelulárního nebo dlaždicobuněčného karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty chirurgicky léčeného s kurativním záměrem nebo duktálního karcinomu in situ chirurgicky léčeného s kurativním záměrem, nebo pokud předchozí malignita byla více než 5 let předtím a nejsou žádné známky nebo příznaky recidivy.
• Velká chirurgie (včetně otevřené biopsie) do 28 dnů před první dávkou protokolové terapie.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo solidního orgánu.
• Pacienti s jakýmkoli základním zdravotním stavem, který by mohl být léčbou zhoršen nebo který nelze kontrolovat, tj. pacienti s aktivní závažnou infekcí, nekontrolovaným diabetes mellitus, perikardiálním výpotkem.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, zkoumaný přípravek, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu nádorů jiná než ty v této studii. Souběžné užívání hormonální terapie pro stavy nesouvisející s nádory (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným přípravkem do 30 dnů před zahájením studijní léčby nebo souběžný zápis do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během sledovacího období intervenční studie.
• Důkaz jakéhokoli jiného onemocnění, metabolické dysfunkce, nálezu fyzikálního vyšetření nebo laboratorního nálezu, který dává rozumné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje užívání zkoumaného léčiva nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.

• Aktivní nebo dříve dokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující jsou výjimkami z tohoto kritéria:

  1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií.
  2. Pacienti s hypotyreózou (např. následkem Hashimotovy tyreoiditidy) stabilní na hormonální substituci.
  3. Jakýkoli chronický kožní stav, který nevyžaduje systémovou terapii. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se studijním lékařem.
  4. Psoriáza, která nevyžaduje systémovou léčbu.
  5. Pacienti s celiakií kontrolovanou pouze dietou.
• Anamnéza nebo aktivní autoimunitní neurologický paraneoplastický syndrom (např. neinfekční encefalitida, Lambert-Eatonův syndrom atd.) nebo jakýkoli jiný imunitně zprostředkovaný paraneoplastický syndrom.

Pacienti se SIADH nebo ektopickou produkcí ACTH jsou ve studii povoleni.

• Pacient obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Sezónní chřipkové vakcíny, které neobsahují živý virus, jsou povoleny. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během užívání IP a až do 30 dnů po poslední dávce IP. Přijetí očkování proti COVID-19 do 1 týdne od plánovaného zahájení studijního léčiva nebo pokud by plánovaná očkování proti COVID-19 nebyla dokončena 1 týden před zahájením studijního léčiva.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, včetně pneumonitidy, pneumonitidy vyvolané léky, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Předchozí terapie pro metastatické onemocnění jakýmkoli anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 činidlem a anti-CTLA-4 činidlem.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale ne omezeno na, interferon a interleukin 2 [IL-2]) do 4 týdnů nebo 5 eliminačních poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Následující jsou výjimkami z tohoto kritéria:

  1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
  2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednizonu nebo jeho ekvivalentu.
  3. Steroidy jako premedikace pro hypersenzitivní reakce (např. premedikace pro CT).
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie, nebo podle názoru ošetřujícího vyšetřujícího lékaře není v nejlepším zájmu subjektu se účastnit.
• Anamnéza alergií nebo přecitlivělosti na jakákoli studijní léčiva nebo složky studijních léčiv nebo pomocné látky.

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové terapie s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích zařazení:

  1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni individuálně po konzultaci se studijním lékařem.
  2. Pacienti s nevratnou toxicitou, u které se nepředpokládá rozumně exacerbace léčbou karboplatinou, paklitaxelem, gemcitabinem nebo cemiplimabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se studijním lékařem.

• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušit účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.

  • Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí, nebo pacienti mužského nebo ženského pohlaví v reprodukčním věku, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie nebo alespoň 4 měsíců po poslední dávce cemiplimabu, podle toho, co nastane později. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) a muži, kteří nejsou ochotni praktikovat vysoce účinnou antikoncepci před první dávkou/zahájením první léčby, během studie a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce. Vysoce účinná antikoncepční opatření zahrnují:
  • Stabilní užívání kombinované hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progestogen) (perorální, intravaginální, transdermální) nebo pouze progestogenní hormonální antikoncepce (perorální, injekční, implantovatelné) spojené s inhibicí ovulace zahájené 2 nebo více menstruačních cyklů před screeningem;
  • Nitroděložní tělísko; nitroděložní hormonální systém;
  • Bilaterální tubární okluze/ligace;
  • Vasektomizovaný partner (za předpokladu, že vasektomizovaný partner je jediným sexuálním partnerem účastnice studie WOCBP a že vasektomizovaný partner získal lékařské posouzení chirurgického úspěchu zákroku); a/nebo sexuální abstinence.
• Pacienti by se měli zdržet darování spermatu od zahájení dávkování až do 6 měsíců po ukončení studijní léčby.
• Pacienti by během této studie neměli darovat krev.