Un estudio multicéntrico abierto de fase II de cemiplimab más quimioterapia, seleccionado en función de la actividad de la citidina desaminasa basal, en el cáncer de pulmón no microcítico de células escamosas avanzado (CECYDE)

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar el consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
• Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de cribado.
• Edad > 18 años en el momento de la entrada en el estudio.
• Carcinoma pulmonar de células escamosas documentado histológica o citológicamente (solo bloques celulares; no se aceptan frotis).
• Enfermedad en estadio IV o recurrente según el Manual de Estadificación del Cáncer AJCC 8ª edición.
• Peso corporal > 30 kg.
• Sin quimioterapia previa ni tratamiento con otro agente sistémico contra el cáncer para la enfermedad metastásica.
• Los pacientes que han recibido quimioterapia neoadyuvante, adyuvante o quimiorradioterapia previa con intención curativa para enfermedad no metastásica deben haber experimentado un intervalo libre de tratamiento de al menos 6 meses desde la inscripción desde la última quimioterapia o finalización de la quimiorradioterapia.
• Se permitirá a los pacientes que recibieron anti-PD-(L)1 previo como terapia adyuvante o neoadyuvante en enfermedad en estadio 3B/3C si han experimentado un intervalo libre de tratamiento de al menos 6 meses desde la inscripción desde la última dosis de inmunoterapia.
• Estado tumoral PD-L1 conocido determinado por un ensayo de IHC realizado por el laboratorio local en tejido tumoral archivado obtenido previamente o tejido obtenido de una biopsia en el cribado.
• Sin necesidad de irradiación torácica concomitante.
• Estado de rendimiento ECOG 0-1.
• Expectativa de vida ≥12 semanas.
• Al menos una lesión medible según RECIST v 1.1 fuera del SNC, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión en la línea de base como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto ganglios linfáticos que deben tener eje corto > 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) y que sea adecuada para mediciones repetidas precisas.
• Función hematológica adecuada evidenciada por recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/μL, hemoglobina ≥ 9.0 g/dL (5.58 mmol/L) y recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL.

• Función hepática y renal adecuada:

  • Bilirrubina total ≤ 1.5 veces el límite superior de lo normal (LSN).
  • ALT (SGPT), AST (SGOT) ≤ 2.5 x límite superior de lo normal institucional (< 5 x LSN si el hígado tiene afectación tumoral).
  • Creatinina sérica ≤ 1.5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min, calculado según la fórmula estándar de Cockcroft y Gault.
• El paciente tiene función de coagulación adecuada definida por Relación Normalizada Internacional (INR) ≤ 1.5 y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) (TTP/aTTP) < 1.5 x LSN.
• Los pacientes con anticoagulación a dosis completa deben estar con una dosis estable (duración mínima 14 días) de anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular (HBPM). Si reciben warfarina, el paciente debe tener un INR ≤ 3.0.

• Las pacientes mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa y no estar amamantando antes del inicio de la dosificación si tienen potencial de gestación o deben tener evidencia de no tener potencial de gestación cumpliendo uno de los siguientes criterios en el cribado:

  • Posmenopáusica definida como edad mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses tras el cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
  • Mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más tras el cese de todos los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
  • Para pacientes mujeres con potencial de gestación, acuerdo (por paciente y/o pareja) de usar una forma altamente efectiva de anticoncepción que resulte en una tasa de fallo baja (< 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de quimioterapia o al menos 4 meses después de la última dosis de cemiplimab, lo que ocurra último. Tales métodos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno), anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada con inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contenga espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral y pareja vasectomizada (entendiendo que esta es la única pareja durante toda la duración del estudio).
• Los pacientes hombres sexualmente activos deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera (es decir; uso de condones) durante las relaciones sexuales con todas las parejas durante el tratamiento con quimioterapia y durante al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia o al menos 4 meses después de la última dosis de cemiplimab, lo que ocurra último. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de suspender el tratamiento del estudio.
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con una mutación sensibilizadora en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), o con translocaciones del gen de la linfoma quinasa anaplásico (EML4-ALK) o con translocaciones del receptor de tirosina quinasa del protooncogén ROS1 (ROS1). Las mutaciones de EGFR y las translocaciones de ALK y ROS1 se evaluarán en pacientes nunca fumadores.

• Metástasis cerebrales sintomáticas o compresión de la médula espinal (se requiere TC o RM de cabeza dentro de las 4 semanas previas al registro) que requieran radioterapia inmediata para paliación. Los pacientes con lesiones asintomáticas del SNC son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

  1. El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal, hemorragia de la médula espinal o lesiones intracraneales hemorrágicas.
  2. Al menos 14 días entre el final de la radioterapia estereotáctica o radioterapia holocraneal y el inicio del tratamiento del estudio, o al menos 28 días entre la resección neuroquirúrgica y el inicio del tratamiento del estudio.
  3. El paciente está con una dosis de corticosteroides ≤ 10 mg de prednisona oral o equivalente; se permite terapia anticonvulsivante a dosis estable.
  4. Las metástasis se limitan al cerebelo o la región supratentorial (es decir, sin metástasis en el mesencéfalo, puente, médula o médula espinal).
  5. No hay evidencia de progresión interina entre la finalización de la terapia dirigida al SNC (si se administró) y el inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrentes. Se permiten pacientes con catéteres permanentes (por ejemplo, Pleura-Cath).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1.5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio corregido > LSN).
• Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la NYHA; enfermedad arterial coronaria activa (se permite infarto de miocardio o síndrome coronario agudo más de 12 meses antes de la entrada al estudio); arritmias cardíacas que requieran terapia antiarrítmica (se permiten betabloqueantes o digoxina) o hipertensión no controlada.
• Ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular dentro de 1 año.
• Infección activa por SARS-CoV-2.
• Infección activa que incluya tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HBsAg]), hepatitis C.
• Los participantes con HBsAg positivo que tengan infección controlada (ADN del VHB en suero por PCR que esté por debajo del límite de detección y que reciban terapia antiviral para hepatitis B) son elegibles. Los participantes con infecciones controladas deben someterse a monitoreo periódico del ADN del VHB. Los participantes deben permanecer en terapia antiviral durante al menos 6 meses más allá de la última dosis del medicamento en investigación del estudio.
• Se permiten participantes con HBsAg negativo pero total HBcAb positivo con los siguientes requisitos: Si el ADN del VHB en suero por PCR está por encima del límite de detección en el cribado, iniciar terapia antiviral para VHB antes de la entrada al estudio. Si el ADN del VHB en suero por PCR está por debajo del límite de detección, se debe realizar monitoreo periódico de HBsAg.
• Los participantes que son HCV Ab+ que tienen infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR ya sea espontáneamente o en respuesta a un curso previo exitoso de terapia anti-VHC) son elegibles.
• Serología positiva conocida para VIH. Los participantes con infección por VIH conocida controlada (carga viral indetectable en PCR de ARN del VIH) y recuento de CD4 por encima de 350 ya sea espontáneamente o en un régimen antiviral estable son elegibles. Para estos participantes, el monitoreo se realizará según los estándares locales.
• Cualquier infección que requiera hospitalización o tratamiento con antiinfecciosos IV dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Lesión traumática significativa o radioterapia que involucre un campo extenso dentro de las últimas 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio. Se permite radioterapia paliativa a un campo limitado si concluye al menos 2 semanas antes de la inscripción.
• Otras neoplasias malignas (previas o actuales), excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa o si la neoplasia maligna previa fue hace más de 5 años y no hay signos o síntomas de recurrencia.
• Cirugía mayor (incluida biopsia abierta) dentro de los 28 días previos a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• Trasplante alogénico de células madre u órgano sólido previo.
• Pacientes con cualquier condición médica subyacente que pueda agravarse con el tratamiento o que no pueda controlarse, es decir, pacientes con infección grave activa, diabetes mellitus no controlada, derrame pericárdico.
• Cualquier quimioterapia concurrente, producto de investigación, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer distinta de las del presente estudio. El uso concurrente de terapia hormonal para condiciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
• Tratamiento con cualquier otro agente de investigación dentro de los 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencional.
• Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio que dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o documentados previamente (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio:

  1. Pacientes con vitíligo o alopecia.
  2. Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, tras síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.
  3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica. Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden incluirse pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  4. Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
  5. Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.
• Antecedentes o evidencia actual de síndrome paraneoplásico neurológico autoinmune (por ejemplo, encefalitis no infecciosa, síndrome de Lambert-Eaton, etc.) o cualquier otro síndrome paraneoplásico inmunomediado.

Se permiten en el estudio pacientes con SIADH o producción ectópica de ACTH.

• El paciente ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento. Se permiten vacunas contra la gripe estacional que no contengan virus vivo. Nota: Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben el PI y hasta 30 días después de la última dosis del PI. Recepción de vacunación contra COVID-19 dentro de 1 semana del inicio planificado del medicamento del estudio o para la cual las vacunaciones planificadas contra COVID-19 no se completarían 1 semana antes del inicio del medicamento del estudio.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, incluida neumonitis, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizativa (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizativa criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Terapia previa para enfermedad metastásica con cualquier agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 y agente anti-CTLA-4.
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Las siguientes son excepciones a este criterio:

  1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular).
  2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
  3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para TC).
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no esté en el mejor interés del sujeto participar, según la opinión del investigador tratante.
• Antecedentes de alergias o hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o componentes o excipientes del fármaco del estudio.

• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de terapia anticancerosa previa con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión:

  1. Los pacientes con neuropatía Grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el Médico del Estudio.
  2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espere razonablemente que se exacerbe con el tratamiento con carboplatino, paclitaxel, gemcitabina o cemiplimab pueden incluirse solo después de consultar con el Médico del Estudio.

• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.

  • Pacientes mujeres embarazadas o amamantando o pacientes hombres o mujeres con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear anticoncepción efectiva desde el cribado hasta 6 meses después de la última dosis de quimioterapia o al menos 4 meses después de la última dosis de cemiplimab, lo que ocurra último. Mujeres con potencial de gestación y hombres que no estén dispuestos a practicar anticoncepción altamente efectiva antes de la dosis inicial/inicio del primer tratamiento, durante el estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen:
  • Uso estable de anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) (oral, intravaginal, transdérmica) o anticoncepción hormonal solo con progestágeno (oral, inyectable, implantable) asociada con inhibición de la ovulación iniciada 2 o más ciclos menstruales antes del cribado;
  • Dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas;
  • Oclusión/ligadura tubárica bilateral;
  • Pareja vasectomizada (siempre que la pareja masculina vasectomizada sea la única pareja sexual de la participante del estudio con potencial de gestación y que la pareja vasectomizada haya obtenido evaluación médica del éxito quirúrgico del procedimiento); y/o Abstinencia sexual.
• Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de suspender el tratamiento del estudio.
• Los pacientes no deben donar sangre mientras estén en este estudio.