Étude multicentrique de phase II en ouvert du Cemiplimab associé à une chimiothérapie, sélectionnée sur la base de l'activité de la cytidine désaminase au départ, dans le cancer du poumon non à petites cellules de type épidermoïde avancé (CECYDE)

Critères d'inclusion :

• Capable de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (FCI) et dans ce protocole.
• Consentement éclairé écrit et toute autorisation locale requise obtenue du patient/du représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de sélection.
• Âge > 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
• Carcinome pulmonaire squameux documenté histologiquement ou cytologiquement (blocs cellulaires uniquement ; les frottis ne sont pas acceptables).
• Maladie de stade IV ou récurrente selon le manuel de stadification du cancer AJCC 8e édition.
• Poids corporel > 30 kg.
• Aucune chimiothérapie préalable ou traitement avec un autre agent anticancéreux systémique pour la maladie métastatique.
• Les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante, adjuvante ou une chimioradiothérapie à visée curative pour une maladie non métastatique doivent avoir connu un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois depuis l'inclusion depuis la dernière chimiothérapie ou l'achèvement de la chimioradiothérapie.
• Les patients ayant reçu un anti-PD-(L)1 antérieur en tant que thérapie adjuvante ou néoadjuvante au stade 3B/3C seront autorisés s'ils ont connu un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois depuis l'inclusion depuis la dernière dose d'immunothérapie.
• Statut tumoral PD-L1 connu déterminé par un test immunohistochimique effectué par un laboratoire local sur un tissu tumoral archivé préalablement obtenu ou un tissu obtenu par biopsie lors du dépistage.
• Aucun besoin d'irradiation thoracique concomitante.
• État général ECOG 0-1.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1 en dehors du SNC, non précédemment irradiée, pouvant être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le plus grand diamètre (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un petit axe > 15 mm) par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et convenant à des mesures répétées précises.
• Fonction hématologique adéquate attestée par un nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/μL, une hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (5,58 mmol/L) et une numération plaquettaire ≥ 100 000/μL.

• Fonction hépatique et rénale adéquate :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
  • ALT (SGPT), AST (SGOT) ≤ 2,5 x la limite supérieure normale de l'institution (< 5 x LSN si le foie présente une implication tumorale).
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min, calculée selon la formule standard de Cockcroft et Gault.
• Le patient a une fonction de coagulation adéquate définie par un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de céphaline activée (TCA) (TCA/TCA) < 1,5 x LSN.
• Les patients sous anticoagulation à dose complète doivent être sous une dose stable (durée minimale de 14 jours) d'anticoagulant oral ou d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM). S'ils reçoivent de la warfarine, le patient doit avoir un INR ≤ 3,0.

• Les patientes doivent avoir un test de grossesse négatif et ne pas allaiter avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer, ou doivent avoir des preuves de non-capacité à procréer en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage :

  • Post-ménopausique définie comme âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique pendant au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
  • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme post-ménopausiques si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes et avec des niveaux de LH et de FSH dans la plage post-ménopausique pour l'institution.
  • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
  • Pour les patientes en âge de procréer, accord (de la patiente et/ou du partenaire) d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace qui entraîne un faible taux d'échec (< 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière constante et correcte, et de continuer son utilisation pendant 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie ou au moins 4 mois après la dernière dose de cemiplimab, selon la dernière éventualité. Ces méthodes incluent : la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs), la contraception hormonale à base de progestatifs uniquement associée à l'inhibition de l'ovulation avec une autre méthode barrière supplémentaire contenant toujours un spermicide, le dispositif intra-utérin (DIU), le système intra-utérin libérant des hormones (SIU), l'occlusion tubaire bilatérale et le partenaire vasectomisé (en comprenant qu'il s'agit du seul partenaire pendant toute la durée de l'étude).
• Les patients masculins sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser des contraceptifs barrière (c'est-à-dire en utilisant des préservatifs) pendant les rapports sexuels avec tous les partenaires pendant le traitement par chimiothérapie et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie ou au moins 4 mois après la dernière dose de cemiplimab, selon la dernière éventualité. Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme à partir du début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement de l'étude.
• Capacité à respecter le protocole de l'étude, selon l'appréciation de l'investigateur.

Critères d'exclusion :

• Patients présentant une mutation sensibilisante du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), ou avec des translocations du gène de la kinase du lymphome anaplasique (EML4-ALK) ou avec des translocations du proto-oncogène récepteur de la tyrosine kinase ROS1 (ROS1). Les mutations de l'EGFR, les translocations de l'ALK et de ROS1 seront évaluées chez les patients n'ayant jamais fumé.

• Métastases cérébrales symptomatiques ou compression de la moelle épinière (une TDM ou IRM de la tête est requise dans les 4 semaines précédant l'inscription) nécessitant une radiothérapie immédiate à visée palliative. Les patients présentant des lésions asymptomatiques du SNC sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

  1. Le patient n'a pas d'antécédents d'hémorragie intracrânienne, d'hémorragie de la moelle épinière ou de lésions intracrâniennes hémorragiques.
  2. Au moins 14 jours entre la fin de la radiothérapie stéréotaxique ou de la radiothérapie encéphalique totale et le début du traitement de l'étude, ou au moins 28 jours entre la résection neurochirurgicale et le début du traitement de l'étude.
  3. Le patient est sous une dose de corticostéroïdes ≤ 10 mg de prednisone orale ou équivalent ; un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.
  4. Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région sus-tentorielle (c'est-à-dire pas de métastases au mésencéphale, au pont, à la moelle allongée ou à la moelle épinière).
  5. Il n'y a aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé vers le SNC (s'il est administré) et le début du traitement de l'étude.
• Antécédents de maladie leptoméningée.
• Épanchement pleural, péricardique ou ascite non contrôlé nécessitant des procédures de drainage récurrentes. Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, Pleura-Cath) sont autorisés.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium corrigé > LSN).
• Antécédents de maladie cardiaque : insuffisance cardiaque congestive > classe 2 NYHA ; coronaropathie active (un infarctus du myocarde ou un syndrome coronarien aigu datant de plus de 12 mois avant l'entrée dans l'étude est autorisé) ; arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés) ou hypertension non contrôlée.
• Accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral dans l'année.
• Infection active au SARS-CoV-2.
• Infection active incluant la tuberculose (évaluation clinique incluant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et test de TB conformément à la pratique locale), l'hépatite B (résultat positif connu de l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), l'hépatite C.
• Les participants HBsAg positifs ayant une infection contrôlée (ADN du VHB sérique par PCR en dessous de la limite de détection et recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont éligibles. Les participants avec des infections contrôlées doivent subir une surveillance périodique de l'ADN du VHB. Les participants doivent rester sous traitement antiviral pendant au moins 6 mois au-delà de la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les participants HBsAg négatifs mais totaux HBcAb positifs sont autorisés avec les exigences suivantes : Si l'ADN du VHB sérique par PCR est au-dessus de la limite de détection au dépistage, initier un traitement antiviral contre le VHB avant l'entrée dans l'étude. Si l'ADN du VHB sérique par PCR est en dessous de la limite de détection, une surveillance périodique de l'HBsAg doit être effectuée.
• Les participants qui sont anti-VHC+ et qui ont une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR soit spontanément soit en réponse à un traitement anti-VHC antérieur réussi) sont éligibles.
• Sérologie positive connue pour le VIH. Les participants avec une infection à VIH connue contrôlée (charge virale indétectable sur PCR ARN VIH) et un compte CD4 au-dessus de 350, soit spontanément soit sous un régime antiviral stable, sont éligibles. Pour ces participants, la surveillance sera effectuée selon les normes locales.
• Toute infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par anti-infectieux IV dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament de l'étude.
• Traumatisme important ou radiothérapie impliquant un champ étendu dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude ou anticipation de la nécessité d'une chirurgie majeure pendant le traitement de l'étude. La radiothérapie palliative sur un champ limité est autorisée si elle est terminée au moins 2 semaines avant l'inclusion.
• Autres tumeurs malignes (antérieures ou actuelles), sauf pour le carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, le carcinome basocellulaire ou squameux de la peau, le cancer de la prostate localisé traité chirurgicalement à visée curative ou le carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative, ou si la tumeur maligne précédente date de plus de 5 ans et qu'il n'y a aucun signe ou symptôme de récidive.
• Chirurgie majeure (y compris biopsie ouverte) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement du protocole.
• Greffe allogénique de cellules souches ou d'organe solide antérieure.
• Patients présentant toute affection médicale sous-jacente qui pourrait être aggravée par le traitement ou qui ne peut être contrôlée, c'est-à-dire patients avec une infection grave active, diabète sucré non contrôlé, épanchement péricardique.
• Toute chimiothérapie concomitante, produit de recherche, traitement biologique ou hormonal pour le traitement du cancer autre que ceux de la présente étude. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, traitement hormonal substitutif) est acceptable.
• Traitement avec tout autre agent de recherche dans les 30 jours précédant le début du traitement de l'étude, ou inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, constatation à l'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament de recherche ou expose le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris la maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de la sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions suivantes s'appliquent à ce critère :

  1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
  2. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif.
  3. Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude.
  4. Psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.
  5. Patients atteints de maladie cœliaque contrôlée par le régime seul.
• Antécédents ou syndrome paranéoplasique neurologique auto-immun actif (par exemple, encéphalite non infectieuse, syndrome de Lambert-Eaton, etc.) ou tout autre syndrome paranéoplasique à médiation immunitaire.

Les patients avec un SIADH ou une production ectopique d'ACTH sont autorisés dans l'étude.

• Le patient a reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début prévu du traitement. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le produit de recherche et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du produit de recherche. Réception d'un vaccin COVID-19 dans la semaine précédant le début prévu du médicament de l'étude ou pour lequel les vaccinations COVID-19 planifiées ne seraient pas terminées 1 semaine avant le début du médicament de l'étude.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, y compris pneumonite, pneumonite induite par des médicaments, pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique), ou preuve de pneumonite active sur la tomodensitométrie (TDM) thoracique de dépistage. Les antécédents de pneumonite radique dans le champ d'irradiation (fibrose) sont autorisés.
• Traitement antérieur pour la maladie métastatique avec tout agent anti-PD-1, anti-PD-L1, ou anti-PD-L2 et agent anti-CTLA-4.
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement de l'étude.

• Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les exceptions suivantes s'appliquent à ce critère :

  1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
  2. Corticostéroïdes systémiques à doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
  3. Stéroïdes en prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication pour TDM).
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, selon l'avis de l'investigateur traitant.
• Antécédents d'allergies ou d'hypersensibilité à l'un des médicaments de l'étude ou à leurs composants ou excipients.

• Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2 provenant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion :

  1. Les patients avec une neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  2. Les patients avec une toxicité irréversible qui n'est pas raisonnablement susceptible d'être exacerbée par le traitement au carboplatine, paclitaxel, gemcitabine ou cemiplimab peuvent être inclus seulement après consultation avec le médecin de l'étude.

• Abus de substances, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.

  • Patientes enceintes ou allaitantes, ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie ou au moins 4 mois après la dernière dose de cemiplimab, selon la dernière éventualité. Les femmes en âge de procréer et les hommes qui ne sont pas disposés à pratiquer une contraception hautement efficace avant la dose initiale/début du premier traitement, pendant l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. Les mesures contraceptives hautement efficaces incluent :
  • Utilisation stable d'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) (orale, intravaginale, transdermique) ou d'une contraception hormonale à base de progestatifs uniquement (orale, injectable, implantable) associée à l'inhibition de l'ovulation initiée 2 cycles menstruels ou plus avant le dépistage ;
  • Dispositif intra-utérin ; système intra-utérin libérant des hormones ;
  • Occlusion/ligature tubaire bilatérale ;
  • Partenaire vasectomisé (à condition que le partenaire masculin vasectomisé soit le seul partenaire sexuel de la participante en âge de procréer de l'étude et que le partenaire vasectomisé ait obtenu une évaluation médicale du succès chirurgical de la procédure) ; et/ou Abstinence sexuelle.
• Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme à partir du début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement de l'étude.
• Les patients ne doivent pas donner de sang pendant cette étude.