Многоцентровое открытое исследование фазы II по изучению цемиплимаба в комбинации с химиотерапией, выбранной на основе исходной активности цитидиндезаминазы, при распространённом плоскоклеточном немелкоклеточном раке лёгкого (CECYDE)

Критерии включения:

• Способность дать подписанное информированное согласие, включающее соблюдение требований и ограничений, указанных в форме информированного согласия (ИС) и в данном протоколе.
• Письменное информированное согласие и любые необходимые на местном уровне разрешения получены от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Возраст > 18 лет на момент включения в исследование.
• Гистологически или цитологически (только клеточные блоки; мазки не принимаются) подтвержденный плоскоклеточный рак легкого.
• Стадия IV или рецидивирующее заболевание согласно Руководству по стадированию рака AJCC 8-го издания.
• Масса тела > 30 кг.
• Отсутствие предшествующей химиотерапии или лечения другим системным противоопухолевым препаратом по поводу метастатического заболевания.
• Пациенты, получавшие предшествующую неоадъювантную, адъювантную химиотерапию или химиолучевую терапию с целью излечения неметастатического заболевания, должны иметь безлекарственный интервал не менее 6 месяцев с момента включения с момента последней химиотерапии или завершения химиолучевой терапии.
• Пациенты, получавшие предшествующую анти-PD-(L)1 терапию в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии при стадии 3B/3C, будут допущены, если у них был безлекарственный интервал не менее 6 месяцев с момента включения с момента последней дозы иммунотерапии.
• Известный статус PD-L1 опухоли, определенный с помощью иммуногистохимического анализа, проведенного местной лабораторией на ранее полученных архивных тканях опухоли или тканях, полученных при биопсии во время скрининга.
• Отсутствие необходимости в сопутствующем облучении грудной клетки.
• Общее состояние по шкале ECOG 0-1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
• Наличие по крайней мере одного измеримого по RECIST v 1.1 очага вне ЦНС, ранее не облучавшегося, который можно точно измерить на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось > 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и который подходит для точных повторных измерений.
• Адекватная гематологическая функция, подтвержденная абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) ≥1,500/мкл, гемоглобином ≥ 9,0 г/дл (5,58 ммоль/л) и количеством тромбоцитов ≥ 100,000/мкл.

• Адекватная функция печени и почек:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН).
  • АЛТ (СГПТ), АСТ (СГОТ) ≤ 2,5 x верхней границы нормы учреждения (< 5 x ВГН, если печень поражена опухолью).
  • Сывороточный креатинин ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по стандартной формуле Кокрофта-Голта.
• У пациента адекватная функция свертывания крови, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (ЧТВ/аЧТВ) < 1,5 x ВГН.
• Пациенты на полной дозе антикоагулянтов должны получать стабильную дозу (минимальная продолжительность 14 дней) перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина (НМГ). Если пациент получает варфарин, МНО должно быть ≤ 3,0.

• Пациентки должны иметь отрицательный тест на беременность и не кормить грудью до начала лечения, если они детородного потенциала, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала, соответствуя одному из следующих критериев при скрининге:

  • Постменопауза, определяемая как возраст более 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных методов лечения.
  • Женщины до 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных методов лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
  • Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
  • Для пациенток детородного потенциала согласие (пациентки и/или партнера) использовать высокоэффективный метод контрацепции, который приводит к низкому уровню неудач (< 1% в год) при постоянном и правильном использовании, и продолжать его использование в течение 6 месяцев после последней дозы химиотерапии или не менее 4 месяцев после последней дозы цемиплимаба, в зависимости от того, что наступит позже. Такие методы включают: комбинированную (содержащую эстроген и прогестаген) гормональную контрацепцию, прогестагеновую гормональную контрацепцию, связанную с подавлением овуляции, вместе с другим дополнительным барьерным методом, всегда содержащим спермицид, внутриматочную спираль (ВМС), внутриматочную гормональную систему (ВМГС), двустороннюю окклюзию маточных труб и вазэктомированного партнера (при условии, что это единственный партнер на протяжении всего исследования).
• Пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь, должны быть готовы использовать барьерные контрацептивы (т.е. презервативы) во время полового акта со всеми партнерами во время лечения химиотерапией и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы химиотерапии или не менее 4 месяцев после последней дозы цемиплимаба, в зависимости от того, что наступит позже. Пациенты должны воздерживаться от донорства спермы с начала лечения до 6 месяцев после прекращения лечения в исследовании.
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.

Критерии исключения:

• Пациенты с сенсибилизирующей мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), транслокациями анапластической лимфомы киназы (EML4-ALK) или транслокациями протоонкогена рецепторной тирозинкиназы ROS1 (ROS1). Мутации EGFR, транслокации ALK и ROS1 будут оцениваться у пациентов, никогда не куривших.

• Симптомные метастазы в головной мозг или компрессия спинного мозга (КТ или МРТ головы требуется в течение 4 недель до регистрации), требующие немедленной лучевой терапии для паллиации. Пациенты с бессимптомными поражениями ЦНС имеют право на участие при условии соответствия всем следующим критериям:

  1. У пациента нет истории внутричерепного кровоизлияния, кровоизлияния в спинной мозг или геморрагических внутричерепных поражений.
  2. Не менее 14 дней между окончанием стереотаксической лучевой терапии или облучения всего мозга и началом лечения в исследовании, или не менее 28 дней между нейрохирургической резекцией и началом лечения в исследовании.
  3. Пациент получает дозу кортикостероидов ≤ 10 мг перорального преднизолона или эквивалента; допускается противосудорожная терапия в стабильной дозе.
  4. Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т.е. нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг или спинной мозг).
  5. Нет признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС (если проводилась), и началом лечения в исследовании.
• История лептоменингеального заболевания.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур. Пациенты с постоянными катетерами (например, Pleura-Cath) допускаются.
• Неконтролируемая или симптомная гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций > ВГН).
• История сердечных заболеваний: застойная сердечная недостаточность > II класса по NYHA; активная ИБС (инфаркт миокарда или острый коронарный синдром более 12 месяцев до включения в исследование допускается); сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии (бета-блокаторы или дигоксин разрешены) или неконтролируемая гипертензия.
• Транзиторная ишемическая атака или инсульт в течение 1 года.
• Активная инфекция SARS-COV-2.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенологические данные, и тестирование на ТБ в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат поверхностного антигена HBV (HBsAg)), гепатит C.
• Участники с положительным HBsAg, у которых инфекция контролируется (ПЦР ДНК HBV в сыворотке ниже предела обнаружения и получающие противовирусную терапию по поводу гепатита B), имеют право на участие. Участники с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК HBV. Участники должны оставаться на противовирусной терапии не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Участники с отрицательным HBsAg, но положительным общим HBcAb, допускаются при следующих условиях: если ПЦР ДНК HBV в сыворотке выше предела обнаружения при скрининге, начать противовирусную терапию HBV до включения в исследование. Если ПЦР ДНК HBV в сыворотке ниже предела обнаружения, необходимо проводить периодический мониторинг HBsAg.
• Участники, которые являются HCV Ab+ и имеют контролируемую инфекцию (неопределяемая РНК HCV методом ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предыдущий курс противовирусной терапии против HCV), имеют право на участие.
• Известная положительная серология на ВИЧ. Участники с известной контролируемой ВИЧ-инфекцией (неопределяемая вирусная нагрузка при ПЦР РНК ВИЧ) и количеством CD4 выше 350, либо спонтанно, либо на стабильной антиретровирусной схеме, имеют право на участие. Для этих участников мониторинг будет проводиться в соответствии с местными стандартами.
• Любая инфекция, потребовавшая госпитализации или лечения внутривенными противомикробными препаратами в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Значительная травма или лучевая терапия, затрагивающая обширное поле, в течение последних 4 недель до первой дозы исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезной операции во время исследования. Паллиативная лучевая терапия на ограниченное поле разрешена, если она завершена не менее чем за 2 недели до включения.
• Другие злокачественные новообразования (предыдущие или текущие), за исключением адекватно леченного рака in situ шейки матки, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, хирургически леченного с целью излечения, или протокового рака in situ, хирургически леченного с целью излечения, или если предыдущее злокачественное новообразование было более 5 лет назад и нет признаков или симптомов рецидива.
• Обширная хирургическая операция (включая открытую биопсию) в течение 28 дней до первой дозы терапии по протоколу.
• Предшествующая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов.
• Пациенты с любыми сопутствующими заболеваниями, которые могут усугубиться лечением или которые не могут быть контролируемы, т.е. пациенты с активной серьезной инфекцией, неконтролируемым сахарным диабетом, перикардиальным выпотом.
• Любая сопутствующая химиотерапия, исследуемый препарат, биологическая или гормональная терапия для лечения рака, кроме указанных в настоящем исследовании. Сопутствующее использование гормональной терапии по поводу состояний, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия), допустимо.
• Лечение любым другим исследуемым агентом в течение 30 дней до начала лечения в исследовании или одновременное участие в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения интервенционного исследования.
• Признаки любого другого заболевания, метаболической дисфункции, данные физикального обследования или лабораторные данные, дающие разумные подозрения на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или подвергает пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.

• Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные расстройства (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т.д.]). Следующие являются исключениями из этого критерия:

  1. Пациенты с витилиго или алопецией.
  2. Пациенты с гипотиреозом (например, вследствие синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии.
  3. Любое хроническое кожное заболевание, не требующее системной терапии. Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом исследования.
  4. Псориаз, не требующий системного лечения.
  5. Пациенты с целиакией, контролируемой только диетой.
• История или активный аутоиммунный неврологический паранеопластический синдром (например, неинфекционный энцефалит, синдром Ламберта-Итона и т.д.) или любой другой иммуноопосредованный паранеопластический синдром.

Пациенты с СНСАДГ или эктопической продукцией АКТГ допускаются в исследование.

• Пациент получил живую вирусную вакцину в течение 30 дней до запланированного начала лечения. Сезонные гриппозные вакцины, не содержащие живого вируса, разрешены. Примечание: Пациенты, если они включены, не должны получать живые вакцины во время получения ИП и до 30 дней после последней дозы ИП. Получение вакцины против COVID-19 в течение 1 недели до запланированного начала исследуемого препарата или если запланированные вакцинации против COVID-19 не будут завершены за 1 неделю до начала исследуемого препарата.
• История идиопатического легочного фиброза, включая пневмонит, лекарственный пневмонит, организующуюся пневмонию (т.е. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. История лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз) допускается.
• Предшествующая терапия метастатического заболевания любым агентом против PD-1, PD-L1 или PD-L2 и агентом против CTLA-4.
• Лечение системными иммуностимулирующими агентами (включая, но не ограничиваясь, интерфероном и интерлейкином 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала лечения в исследовании.

• Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами, либо другими иммуносупрессивными препаратами в течение 14 дней до рандомизации. Следующие являются исключениями из этого критерия:

  1. Интраназальные, ингаляционные, топические стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
  2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
  3. Стероиды в качестве премедикации для реакций гиперчувствительности (например, премедикация для КТ).
• История или текущие признаки любого состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего исследования или, по мнению лечащего исследователя, не в интересах субъекта участвовать.
• История аллергии или гиперчувствительности к любому из исследуемых препаратов, их компонентам или вспомогательным веществам.

• Любая неразрешенная токсичность степени ≥ 2 по NCI CTCAE от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных значений, определенных в критериях включения:

  1. Пациенты с нейропатией степени ≥ 2 будут оцениваться индивидуально после консультации с врачом исследования.
  2. Пациенты с необратимой токсичностью, которая, как разумно ожидается, не усугубится лечением карбоплатином, паклитакселом, гемцитабином или цемиплимабом, могут быть включены только после консультации с врачом исследования.

• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.

  • Пациентки, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала, которые не готовы использовать эффективную контрацепцию от скрининга до 6 месяцев после последней дозы химиотерапии или не менее 4 месяцев после последней дозы цемиплимаба, в зависимости от того, что наступит позже. Женщины детородного потенциала и мужчины, которые не готовы практиковать высокоэффективную контрацепцию до первой дозы/начала первого лечения, во время исследования и не менее 4 месяцев после последней дозы. Высокоэффективные контрацептивные меры включают:
  • Стабильное использование комбинированной (содержащей эстроген и прогестаген) гормональной контрацепции (пероральной, интравагинальной, трансдермальной) или прогестагеновой гормональной контрацепции (пероральной, инъекционной, имплантируемой), связанной с подавлением овуляции, начатой за 2 или более менструальных цикла до скрининга;
  • Внутриматочную спираль; внутриматочную гормональную систему;
  • Двустороннюю окклюзию/перевязку маточных труб;
  • Вазэктомированного партнера (при условии, что вазэктомированный партнер-мужчина является единственным половым партнером участницы исследования женского пола детородного потенциала и что вазэктомированный партнер прошел медицинскую оценку успешности процедуры); и/или половое воздержание.
• Пациенты должны воздерживаться от донорства спермы с начала лечения до 6 месяцев после прекращения лечения в исследовании.
• Пациенты не должны сдавать кровь во время участия в этом исследовании.