Kolmannen vaiheen tutkimus HRS-4642:sta yhdistettynä AG:hen (Nab-paklitakseli ja gemsitabiini) konversiona hoidoksi paikallisesti edenneeseen haimasyöpään

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

1. Ikä ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta sukupuolesta riippumatta.
2. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu haimatiehyen adenokarsinooma.

3. Radiologisesti varmistettu paikallisesti edistynyt sairaus, joka määritellään seuraavasti:

   1. Ei kaukokäytäviä.
   2. Haiman pään/uncinate-prosessin kasvaimet: Kasvaimen kosketus ylämyssuonenvartta (SMA) vasten >180°.
   3. Haiman vartalon/hännän kasvaimet: Kasvaimen kosketus SMA:ta tai celiac-valtimoa vasten >180°; tai kosketus celiac-valtimoon aortan tunkeutumisen kanssa; tai kasvaimen tunkeutuminen SMA:n jejunaalisuoniin.
   4. Porttilaskimon–ylämyssuonen uudelleenrakentamisen turvallisen toteuttamisen mahdottomuus kasvaimen tunkeutumisen, laskimotukoksen tai ylämyssuonen jejunaalisuonten laajan osallistumisen vuoksi.
4. KRAS G12D-mutaatio varmistettu kudoshistologialla tai perifeerisellä verikokeella.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokituksen pisteet 0 tai 1.
6. Ei aiempaa kasvainta vastaan suunnattua hoitoa (mukaan lukien sädehoito, kemoterapia, kohdennettu hoito tai immunoterapia).
7. Ainakin yksi radiologisesti mitattavissa oleva muutos Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 mukaisesti.
8. Jos sappitietukos on olemassa, sen on oltava lievitetty ennen tutkimukseen osallistumista, ja odotettu elinaika on >3 kuukautta.
9. Allekirjoitettu kirjallinen tietoon perustuva suostumus saatu ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista.

10. Riittävä elinten toiminta täyttäen seuraavat kriteerit (ilman verikomponenttien tai kasvutekijöiden korjaavaa hoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta), testitulokset valmiina 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista:

    1. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5 × 10^9/l.
    2. Valkosolumäärä (WBC) ≥3,0 × 10^9/l.
    3. Trombosyytit ≥100 × 10^9/l.
    4. Hemoglobiini >9 g/dl.
    5. Albumiini ≥3,0 g/dl.
    6. Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × yläraja (ULN).
    7. Protrombiiniaika ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤1,5 × ULN.
    8. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5 × ULN.
    9. Seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistus (laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla) ≥50 ml/min.
    10. Elekrokardiogrammi: QTcF-väli ≤450 ms miehillä ja ≤470 ms naisilla.
11. Lastentekokykyiset naisosallistujat: negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta, eivät saa olla imettäviä. Lastentekokykyiset naisosallistujat ja lastentekokykyisiä kumppaneita omaavat miesosallistujat: sitoutuminen tehokkaaseen ehkäisyyn tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkestä 180 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (kumpi tahansa myöhemmin). Nainen ei ole lastentekokykyinen, jos postmenopausaalinen vähintään 1 vuoden ajan tai kirurgisesti sterilisoitu (kaksipuolinen ooferektomia, kaksipuolinen salpingektomia tai hysterektomia).

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

1. Porttilaskimokorkean paineen tai porttilaskimon kavernoosi-muutoksen esiintyminen; kasvaimen osallistuminen ruoansulatuskanavaan aiheuttaen ruoansulatuskanavan verenvuotoa; kasvain aiheuttaen vatsaontelon fistelin tai abskessin; kasvaimen kääriminen celiac-valtimoon tai ylämyssuonenvarttaan (SMA) merkittävällä verisuonen seinämän osallistumisella (koimainen ulkomuoto).
2. Muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin haimasyöpä diagnosoitu 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta (lukuun ottamatta radikaalisesti hoidettua ihon basalisolukarsinoomaa, levyepiteelisolukarsinoomaa ja/tai in situ -karsinoomaa).
3. Aktiivisen autoimmunitaution tausta, joka vaati systemaattista hoitoa (esim. sairautta muokkaavia lääkkeitä, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisiä lääkkeitä) 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaus lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systemaattisena hoidona.
4. Systemaattisen kortikosteroidihoidon (paitsi topikaalinen, inhalaatio-, nenä- tai nivelonteloon annosteltu) tai minkään muun immunosuppressiivisen hoidon käyttö 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Huom: Fysiologisten kortikosteroidiannosten (≤10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) käyttö on sallittua.
5. Tunnetusti allogeenisen elinsiirron (paitsi sarveiskalvonsiirto) tai allogeenisen hemopoieettisen kantasolusiirron historia.
6. Tutkijan mukaan kliinisesti merkittävänä pidetyn allergian tai yliherkkyyden historia.
7. Kliinisesti merkittävän akuutin tai kroonisen haimatulehduksen esiintyminen.
8. Huumeiden väärinkäytön, kroonisen alkoholismin tai tartuntatautien, kuten AIDS (eli HIV-1/2-vasta-aine positiivinen), historia.
9. Hallitsematon aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg-positiiviseksi HBV-DNA-tason ollessa paikallisen laboratorion ylärajan yläpuolella). Huom: Hepatitiitti B:llä olevat osallistujat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, voidaan ottaa mukaan: 1) HBV-viruskuorma <10 000 kopiota/ml (2 000 IU/ml) ennen ensimmäistä annosta, ja osallistujan tulisi saada anti-HBV-hoitoa koko tutkimuslääkehoidon ajan estääkseen uudelleenaktivoitumisen; 2) Osallistujat, jotka ovat anti-HBc-positiivisia, HBsAg-negatiivisia, anti-HBs-negatiivisia ja joiden HBV-viruskuorma on negatiivinen, eivät vaadi profylaktista anti-HV-hoitoa, mutta vaativat tarkkaa seurantaa uudelleenaktivoitumisen varalta.
10. Aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (HCV-vasta-aine positiivinen ja HCV-RNA-taso havaitsemisen alarajan yläpuolella).
11. Elävän heikennetyn rokotteen antaminen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta tai odotettu tarve elävälle heikennetylle rokotteelle tutkimushoidon aikana. Huom: Inaktivoitujen kausi-influenssarokotteiden antaminen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta on sallittua; kuitenkin elävät heikennetyt nenäsairausrokotteet eivät ole sallittuja.
12. Suuri leikkaus (muu kuin diagnostiinen biopsia) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; pieni traumaattinen leikkaus (biopsia, endoskopia ja dreenaus) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; parantumattomien haavojen, hoidettamattomien murtumien esiintyminen.

13. Minkä tahansa vakavan tai hallitsemattoman systemaattisen sairauden esiintyminen, esimerkiksi:

    1. Levonnan EKG:ssä merkittäviä hallitsemattomia poikkeamia rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, kuten täydellinen vasemman haaran tukos, toisen asteen tai korkeampi atrioventrikulaarinen tukos, kammioperäinen rytmihäiriö tai eteisvärinä.
    2. Epästabiili angina pectoris, sydämen vajaatoiminta, New York Heart Association (NYHA) luokan ≥II krooninen sydämen vajaatoiminta.
    3. Minkä tahansa arteriaalisen tromboosin, embolian tai iskeemisen tapahtuman historia 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista, kuten sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
    4. Huonosti hallittu verenpaine (systolinen >150 mmHg tai diastolinen >100 mmHg).
    5. Ei-infektiivisen interstitiaalisen keuhkosairauden historia, joka vaati glukokortikoidihoitoa 1 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, tai nykyinen kliinisesti aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus.
    6. Aktiivinen tuberkuloosi.
    7. Aktiivinen tai hallitsematon infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa.
    8. Kliinisesti aktiivinen divertikuliitti, vatsaontelon abskessi tai ruoansulatuskanavan tukos.
    9. Maksasairaudet, kuten kirsikka, dekompensoitu maksasairaus, akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti.
    10. Matalan tiheyden lipoproteiinikolesteroli (LDL-C) >3,4 mmol/l tai vakava hypertryglyseridemia (>5,7 mmol/l).
    11. Kaulavaltimoultratutkimuksessa ahtauma ≥50% tai kahden tai useamman korkean riskin ominaislaatuisen plakin esiintyminen.
14. Vakavan infektion historia 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien muttei rajoittuen sairaalahoitoa vaativiin infektioihin, bakteeremiaan tai vakavaan keuhkokuumeeseen; tai aktiivinen infektio, joka vaatii terapeuttista intravenoosista antibioottihoidosta 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Profilaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektioiden ehkäisemiseen) saavat osallistujat voidaan ottaa mukaan.
15. Mikä tahansa historia, sairauden merkki, hoito tai poikkeava laboratorioarvo, joka tutkijan harkinnan mukaan voisi häiritä kokeen tuloksia, estää osallistujan tutkimuksen suorittamisen, osoittaa huonoa noudattamista tai aiheuttaa mahdollisia riskejä, jotka tekevät osallistujasta sopimattoman tutkimukseen osallistumiseen.