Фаза III исследования HRS-4642 в комбинации с AG (наб-паклитаксел и гемцитабин) в качестве конверсионной терапии при местнораспространенном раке поджелудочной железы

Критерии включения:

Участники должны соответствовать всем следующим критериям для включения в исследование:

1. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет независимо от пола.
2. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома протока поджелудочной железы.

3. Рентгенологически подтвержденное местно-распространенное заболевание, определяемое как:

   1. Отсутствие отдаленных метастазов.
   2. Опухоли головки/крючковидного отростка поджелудочной железы: контакт опухоли с верхней брыжеечной артерией (ВБА) >180°.
   3. Опухоли тела/хвоста поджелудочной железы: контакт опухоли с ВБА или чревной артерией >180°; или контакт с чревной артерией с инвазией в аорту; или инвазия опухоли в тощекишечные ветви ВБА.
   4. Невозможность безопасного восстановления воротной вены-верхней брыжеечной вены из-за инвазии опухоли, окклюзии вены или обширного поражения тощекишечных ветвей верхней брыжеечной вены.
4. Мутация KRAS G12D, подтвержденная гистологией ткани или тестированием периферической крови.
5. Показатель общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
6. Отсутствие предшествующей противоопухолевой терапии (включая лучевую терапию, химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию).
7. Наличие по крайней мере одного рентгенологически измеримого очага согласно Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
8. При наличии обструкции желчных путей она должна быть устранена до включения в исследование, и ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.
9. Подписанное письменное информированное согласие, полученное до выполнения любых процедур, связанных с исследованием.

10. Адекватная функция органов, соответствующая следующим критериям (без корректирующего лечения компонентами крови или факторами роста в течение 14 дней до первой дозы), с результатами анализов, выполненными в течение 7 дней до начала лечения в исследовании:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10^9/л.
    2. Количество лейкоцитов (КЛ) ≥3,0 × 10^9/л.
    3. Тромбоциты ≥100 × 10^9/л.
    4. Гемоглобин >9 г/дл.
    5. Альбумин ≥3,0 г/дл.
    6. Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН).
    7. Протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5 × ВГН.
    8. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН.
    9. Сывороточный креатинин ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥50 мл/мин.
    10. Электрокардиограмма: интервал QTcF ≤450 мсек для мужчин и ≤470 мсек для женщин.
11. Участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до первой дозы и не должны кормить грудью. Участницы детородного возраста и участники-мужчины с партнершами детородного возраста должны согласиться использовать эффективную контрацепцию с момента подписания информированного согласия до 180 дней после последней дозы исследуемого препарата (в зависимости от того, что наступит позже). Женщина считается не имеющей детородного потенциала, если у нее менопауза не менее 1 года или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

Критерии исключения:

Участники будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Наличие портальной гипертензии или кавернозной трансформации воротной вены; поражение опухолью желудочно-кишечного тракта, вызывающее желудочно-кишечное кровотечение; опухоль, приводящая к внутрибрюшному свищу или абсцессу; опухолевое обволакивание чревной артерии или верхней брыжеечной артерии (ВБА) со значительным поражением сосудистой стенки (вид «изъеденной молью»).
2. Диагностика злокачественных новообразований, отличных от рака поджелудочной железы, в течение 5 лет до первой дозы (за исключением радикально леченного базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака и/или рака in situ).
3. Наличие активного аутоиммунного заболевания, требующего системной терапии (например, модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до первой дозы. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические дозы кортикостероидов при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системной терапией.
4. Текущее применение системной кортикостероидной терапии (за исключением местных, ингаляционных, назальных или внутрисуставных кортикостероидов) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы в исследовании. Примечание: Разрешено применение физиологических доз кортикостероидов (≤10 мг/день преднизона или эквивалента).
5. Известный анамнез аллогенной трансплантации органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
6. Анамнез аллергии или гиперчувствительности, которые исследователь считает клинически значимыми.
7. Наличие клинически значимого острого или хронического панкреатита.
8. Анамнез злоупотребления наркотиками, хронического алкоголизма или инфекционных заболеваний, таких как СПИД (т.е. положительные антитела к ВИЧ-1/2).
9. Неконтролируемый активный гепатит B (определяется как положительный HBsAg с уровнем ДНК HBV выше верхней границы нормы в местной лаборатории). Примечание: Участники с гепатитом B, соответствующие следующим критериям, могут быть включены: 1) вирусная нагрузка HBV <10 000 копий/мл (2000 МЕ/мл) до первой дозы, и участник должен получать противовирусную терапию против HBV на протяжении всего периода лечения исследуемым препаратом для предотвращения реактивации; 2) Участники, положительные по anti-HBc, отрицательные по HBsAg, отрицательные по anti-HBs и с отрицательной вирусной нагрузкой HBV, не требуют профилактической противовирусной терапии, но нуждаются в тщательном мониторинге на предмет реактивации.
10. Активная инфекция вирусом гепатита C (HCV) (положительные антитела к HCV и уровень РНК HCV выше нижнего предела обнаружения).
11. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до первой дозы в исследовании или ожидаемая необходимость в живой аттенуированной вакцине в период лечения в исследовании. Примечание: Разрешено введение инактивированной сезонной вакцины против гриппа в течение 28 дней до первой дозы; однако живые аттенуированные интраназальные вакцины против гриппа не разрешены.
12. Обширное хирургическое вмешательство (кроме диагностической биопсии) в течение 28 дней до первой дозы; незначительные травматические операции (биопсия, эндоскопия и дренирование) в течение 7 дней до первой дозы; наличие незаживающих ран, нелеченых переломов.

13. Наличие любого тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, например:

    1. ЭКГ в покое показывает значительные неконтролируемые нарушения ритма, проводимости или морфологии, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада второй степени или выше, желудочковая аритмия или фибрилляция предсердий.
    2. Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность II класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    3. Анамнез любого артериального тромботического, эмболического или ишемического события в течение 6 месяцев до включения, такого как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, цереброваскулярное нарушение или транзиторная ишемическая атака.
    4. Плохо контролируемое артериальное давление (систолическое >150 мм рт. ст. или диастолическое >100 мм рт. ст.).
    5. Анамнез неинфекционного интерстициального заболевания легких, требующего терапии глюкокортикоидами в течение 1 года до первой дозы, или текущее клинически активное интерстициальное заболевание легких.
    6. Активный туберкулез.
    7. Активная или неконтролируемая инфекция, требующая системной терапии.
    8. Клинически активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс или кишечная непроходимость.
    9. Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит.
    10. Холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) >3,4 ммоль/л или тяжелая гипертриглицеридемия (>5,7 ммоль/л).
    11. Ультразвуковое исследование сонных артерий показывает стеноз ≥50% или наличие двух или более характерных бляшек высокого риска.
14. Анамнез тяжелой инфекции в течение 28 дней до первой дозы, включая, но не ограничиваясь, осложнениями инфекции, требующими госпитализации, бактериемией или тяжелой пневмонией; или активная инфекция, требующая терапевтического внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель до начала лечения в исследовании. Участники, получающие профилактические антибиотики (например, для профилактики инфекций мочевыводящих путей), могут быть включены.
15. Любой анамнез, признаки заболевания, лечение или аномальное лабораторное значение, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования, препятствовать завершению исследования участником, указывать на плохую приверженность или представлять потенциальные риски, делающие участие участника в исследовании нецелесообразным.